Коррекция нарушений психоневрологического статуса, возникающих на фоне хронического токсического поражения головного мозга, блокаторами GPCR/cAMP- и JAC/STAT-сигнальных путей

Введение. Нарушения в функционировании ЦНС, возникающие при хроническом употреблении этанола, часто связаны с угнетением полноценного нейрогенеза. При этом одними из ведущих сигнальных каскадов, задействованных в регуляции пролиферации и дифференцировки нейральных и нейрональных стволовых клеток, считаются GPCR/cAMP-зависимый путь и JAK/STAT-сигналинг. Очевидно, что поиск принципиально новых подходов к терапии этаноловой нейродегенерации, путем воздействия на внутриклеточные сигнальные молекулы, весьма актуален и востребован для практической медицины.

Цель. Целью данного исследования явилось изучение влияния ингибиторов JAC/STAT и GPCR/cAMP на психоневрологический статус мышей, состояние стволовых клеток нервной ткани и секрецию нейротрофинов глией в условиях хронического токсического поражения головного мозга.

Материал и методы. Исследования проведены на 90 мышах линии С57BL/6. Алкогольную нейродегенерацию моделировали введением per os 30%-го раствора С₂Н₅ОН в дозе 3 г/кг/сут в течение 8 недель. Ингибиторы JAC/STAT и GPCR/cAMP вводили подкожно 1 раз в сутки в течение 7 дней в дозе 15 и 10 мкг/кг соответственно. Психофармакологические эффекты блокаторов оценивали в тесте «Открытое поле» и по степени сохранности условного рефлекса пассивного избегания. Культуральными методами изучали содержание нейральных стволовых клеток и коммитированных нейрональных предшественников в субвентрикулярной зоне головного мозга, их пролиферативную активность и интенсивность созревания, исследовали продукцию нейротрофных факторов клетками глии.

Результаты и обсуждение. Введение ингибиторов JAC/STAT и GPCR/cAMP корригировало функциональные признаки патологии мозга алкогольного генеза (наблюдалась отмена изменений ориентировочно-исследовательского поведения). При этом курсовое применение ингибитора GPCR/cAMP нивелировало, а введение блокатора JAC/STAT усугубляло снижение уровня воспроизведения условного рефлекса пассивного избегания у алкоголизированных мышей. В группах животных, получавших ингибиторы JAC/STAT и GPCR/cAMP, отмечалось возрастание числа нейральных стволовых клеток и коммитированных нейрональных предшественников, сопровождающееся повышением их митотической активности и интенсивности специализации. Введение ингибитора GPCR/cAMP после моделирования этанолиндуцированного поражения головного мозга сопровождалось повышением секреции нейротрофинов астроцитами и микроглией.

Заключение. Полученные результаты указывают на перспективность разработки нового подхода к терапии хронического алкогольного поражения головного мозга путем таргетного воздействия на отдельные звенья системы внутриклеточной сигнальной трансдукции, в частности применение ингибиторов GPCR/cAMP. 

1. Livingston G., Huntley J., Sommerlad A., Ames D., Ballard C., Banerjee S., Brayne C., Burns A., Cohen-Mansfield J., Cooper C., Costafreda S. G., Dias A., Fox N., Gitlin L. N., Howard R., Kales H. C., Kivimäki M., Larson E. B., Ogunniyi A., Orgeta V., Ritchie K., Rockwood K., Sampson E. L., Samus Q., Schneider L. S., Selbæk G., Teri L., Mukadam N. Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission. The Lancet. 2020;396(10248):413–446. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30367-6.

2. Lees B., Meredith L. R., Kirkland A. E., Bryant B. E., Squeglia L. M. Effect of alcohol use on the adolescent brain and behavior. Pharmacology, biochemistry, and behavior. 2020;192:172906. DOI: 10.1016/j.pbb.2020.172906.

3. Mudyanselage A. W., Wijamunige B. C., Kocon A., Turner R., McLean D., Morentin B., Callado L. F., Carter W. G. Alcohol Triggers the Accumulation of Oxidatively Damaged Proteins in Neuronal Cells and Tissues. Antioxidants. 2024;13(5):580. DOI: 10.3390/antiox13050580.

4. Gupta A., Khan H., Kaur A., Singh T. G. Novel Targets Explored in the Treatment of Alcohol Withdrawal Syndrome. CNS & Neurological Disorders – Drug Targets. 2021;20(2):158–173. DOI: 10.2174/1871527319999201118155721.

5. Crews F. T., Macht V., Vetreno R. P. Epigenetic regulation of microglia and neurons by proinflammatory signaling following adolescent intermittent ethanol (AIE) exposure and in human AUD. Advances in Drug and Alcohol Research. 2024;4:12094. DOI: 10.3389/adar.2024.12094.

6. Chang H.-M., Wu H.-C., Sun Z.-G., Lian F., Leung P. C. K. Neurotrophins and glial cell line-derived neurotrophic factor in the ovary: physiological and pathophysiological implications. Human Reproduction Update. 2019;25(2):224–242. DOI: 10.1093/humupd/dmy047.

7. Amidfar M., de Oliveira J., Kucharska E., Budni J., Kim Y.-K. The role of CREB and BDNF in neurobiology and treatment of Alzheimer’s disease. Life Sciences. 2020;257:118020. DOI: 10.1016/j.lfs.2020.118020.

8. Yang С.-H., Di Antonio А., Kirschen G. W., Varma P., Hsieh J., Ge S. Circuit Integration Initiation of New Hippocampal Neurons in the Adult Brain. Cell Reports. 2020;30(4):959–968. DOI: 10.1016/j.celrep.2019.12.084.

9. Poser S. W., Chenoweth J. G., Colantuoni С., Masjkur J., Chrousos G., Bornstein S. R., McKay R. D., Androutsellis-Theotokis A. Concise Review: Reprogramming, Behind the Scenes: Noncanonical Neural Stem Cell Signaling Pathways Reveal New, Unseen Regulators of Tissue Plasticity With Therapeutic Implications. Stem Cells Translational Medicine. 2015;4(11):1251–1257. DOI: 10.5966/sctm.2015-0105.

10. Zyuz’kov G. N., Miroshnichenko L. A., Polyakova T. Yu., Zhdanov V. V., Simanina E. V., Stavrova L. A., Danilets M. G. Specific Features of Intracellular Signal Transduction in the Regulation of Functions of Neural Stem Cells and Committed Neuronal Progenitors. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2021;170(4):522–527. DOI: 10.1007/s10517-021-05100-y.

11. Bertola A. Mouse Model of Alcoholic Steatohepatitis. Methods in Molecular Biology. 2020;2164:145–157. DOI: 10.1007/978-1-0716-0704-6_15.

12. Nesterova Yu. V., Povet’eva T. N., Suslov N. I., Zyuz’kov G. N., Zhdanov V. V., Fedorova Yu. S., Kul’pin P. V., Shaposhnikov K. V. Correction of Cholinergic Abnormalities in Mnestic Processes with Diterpene Alkaloid Songorine. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2018;165(1):10–13. DOI: 10.1007/s10517-018-4087-9.

13. Kumar A., Pareek V., Faiq M. A., Kumar P., Kumari C., Singh H. N., Ghosh S. K. Transcriptomic analysis of the signature of neurogenesis in human hippocampus suggests restricted progenitor cell progression post-childhood. IBRO Reports. 2020;9:224–232. DOI: 10.1016/j.ibror.2020.08.003.

14. Kantzer C. G., Boutin C., Herzig I. D., Wittwer C., Reiß S., Tiveron M. C., Drewes J., Rockel T. D., Ohlig S., Ninkovic J., Cremer H., Pennartz S., Jungblut M., Bosio A. Anti-ACSA-2 defines a novel monoclonal antibody for prospective isolation of living neonatal and adult astrocytes. Glia. 2017;65:990–1004. DOI: 10.1002/glia.23140.

15. Visontay R., Rao R. T., Mewton L. Alcohol use and dementia: new research directions. Current Opinion in Psychiatry. 2021;34(2):165–170. DOI: 10.1097/YCO.0000000000000679.

16. Cserép C., Pósfai B., Dénes Á. Shaping Neuronal Fate: Functional Heterogeneity of Direct Microglia-Neuron Interactions. Neuron. 2021;109(2):222–240. DOI: 10.1016/j.neuron.2020.11.007.

17. Hu Z., Deng N., Liu K., Zhou N., Sun Y., Zeng W. CNTFSTAT3-IL-6 Axis Mediates Neuroinflammatory Cascade across Schwann Cell-Neuron-Microglia. Cell Reports. 2020;31(7):107657. DOI: 10.1016/j.celrep.2020.107657.

18. Cooper I. A., Beecher K., Chehrehasa F., Belmer A., Bartlett S. E. Tumour Necrosis Factor in Neuroplasticity, Neurogenesis and Alcohol Use Disorder. Brain Plasticity. 2020;6(1):47–66. DOI: 10.3233/BPL-190095.

19. Xin W., Chan J. R. Myelin plasticity: sculpting circuits in learning and memory. Nature Reviews Neuroscience. 2020;21(12):682–694. DOI: 10.1038/s41583-020-00379-8.