Биофармацевтическая оценка систем контролируемой пероральной доставки индометацина на основе полимер-лекарственного и интерполиэлектролит-лекарственного комплексов

Введение. Интерполиэлектролитные комплексы (ИПЭК) – перспективные носители для систем с контролируемым высвобождением активных фармацевтических ингредиентов (АФИ). Введение АФИ ионного характера в системы доставки может приводить к образованию связей с полиэлектролитами, что оказывает влияние на высвобождение лекарственного вещества из лекарственной формы. Ранее были получены полимер-лекарственный комплекс на основе Eudragit® EPO с индометацином, а также интерполиэлектролит-лекарственный комплекс, образованный сополимерами Eudragit® EPO, Eudragit® S100 и индометацином. Проведена оценка физико-химических свойств оптимальных образцов и показана перспективность их использования в системах контролируемой доставки индометацина.

Цель. Сравнительная биофармацевтическая оценка полимер-лекарственного и интерполиэлектролит-лекарственного комплексов как систем пероральной направленной доставки индометацина.

Материалы и методы. Полимер-лекарственный комплекс на основе Eudragit® EPO и индометацина (ПЛК ЕРО/ИНД) и интерполиэлектролит-лекарственный комплекс на основе Eudragit® EPO, Eudragit® S100 и индометацина (ИПЭЛК ЕРО/S100/ИНД) получены при молярном соотношении компонентов 3 : 1 и 4,5 : 1 : 1 соответственно. Оценку высвобождения индометацина из порошков и таблеток ПЛК и ИПЭЛК проводили методом II («Лопастная мешалка») с использованием тестера растворения DT 828 (ERWEKA GmbH, Германия). Концентрацию индометацина определяли УФ-спектрофотометрически на спектрофотометре Lambda 25 (PerkinElmer, США) при длине волны 270 нм. Математическое моделирование высвобождения индометацина осуществляли с использованием программы Microsoft Excel Office. Фармакокинетические исследования проводили на кроликах породы советская шиншилла. Исследуемые образцы вводили перорально, через определенные интервалы времени отбирали пробы крови из ушной вены. Концентрацию индометацина в плазме крови определяли методом ВЭЖХ на хроматографе LC-20 Prominence (Shimadzu, Япония) с УФ-детектированием. Основные фармакокинетические показатели рассчитывали с использованием программы Thermo Kinetica® (version 5.0, build 5.00.11; Thermo Fisher Scientific, США).

Результаты и обсуждение. Профили высвобождения индометацина из порошков ПЛК и ИПЭЛК характеризуются как «кишечный тип», где превалирующим механизмом является процесс релаксации полимерных цепей при высвобождении субстанции. Высвобождение индометацина из таблетированной матрицы на основе ИПЭЛК отличается от профиля высвобождения из порошка ИПЭЛК и достигает 19 %. Профиль высвобождения индометацина из таблеток ПЛК EPO/ИНД сходен с профилем высвобождения из порошка и достигает 58 %. На поверхности таблеток ИПЭЛК образуется гидрогелевый слой, который препятствует проникновению среды растворения внутрь матрицы. Высвобождение индометацина из образцов ИПЭЛК ЕРО/S100/ИНД происходит за счет диффузии лекарственного вещества из матрицы. ПЛК и ИПЭЛК в виде порошков обладают большим средним временем удерживания (MRT) по сравнению с таблетками ПЛК и ИПЭЛК. MRT ИПЭЛК и ПЛК в виде порошка превышает MRT cубстанции индометацина в три и четыре раза соответственно. Максимальная концентрация индометацина в плазме крови кроликов при пероральном введении таблеток ИПЭЛК наблюдается через 8 часов эксперимента.

Заключение. Высвобождение индометацина из ПЛК EPO/ИНД происходит за счет наличия «дефектных» областей и релаксации полимерных цепей, это обеспечивает замедленный выход АФИ и невысокую относительную биодоступность, что позволяет использовать ПЛК в системах доставки индометацина для лечения воспалительных заболеваний толстого кишечника. Таблетированные системы ИПЭЛК EPO/S100/ИНД позволяют изменить профиль высвобождения индометацина за счет процессов диффузии субстанции через образующийся гидрогелевый слой на поверхности матрицы, обеспечивая высокую биодоступность, и могут быть использованы как матричные системы для доставки АФИ в оптимальную зону всасывания.

1. Moustafine R. I. Role of macromolecular interactions of pharmaceutically acceptable polymers in functioning oral drug delivery systems. Russian Journal of General Chemistry. 2014;84:364–367. DOI: 10.1134/S1070363214020388.

2. Khutoryanskiy V. V. Hydrogen-bonded interpolymer complexes as materials for pharmaceutical applications. International Journal of Pharmaceutics. 2007;334:15–26. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2007.01.037.

3. Bourganis V., Karamanidou T., Kammona O., Kiparissides C. Polyelectrolyte complexes as prospective carriers for the oral delivery of protein therapeutics. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2017;111:44–60. DOI: 10.1016/j.ejpb.2016.11.005.

4. Lankalapalli S., Kolapalli V. R. M. Polyelectrolyte complexes: a review of their applicability in drug delivery technology. Indian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2009;71:481–487. DOI: 10.4103/0250-474X.58165.

5. Izumrudov V. A., Mussabayeva B. Kh., Kassymova Zh. S., Klivenko A. N., Orazzhanova L. K. Interpolyelectrolyte complexes: advances and prospects of application. Russian Chemical Reviews. 2019;88(10):1046–1062. DOI: 10.1070/RCR4877.

6. Гордеева Д. С., Ситенкова (Буховец) А. В., Мустафин Р. И. Интерполиэлектролитные комплексы на основе сополимеров Eudragit® как носители для систем биоадгезивной гастроретентивной доставки метронидазола. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020;9(2):72–76. DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-2-72-76.

7. Gordeeva D. S., Sitenkova (Bukhovets) A. V., Moustafine R. I. New Carriers for Bioadhesive Gastroretentive Drug Delivery Systems Based on Eudragit® EPO/Eudragit® L100 Interpolyelectrolyte Complexes. Scientia Pharmaceutica. 2024;92(1):14. DOI: 10.3390/scipharm92010014.

8. Bukhovets A. V., Fotaki N., Khutoryanskiy V. V., Moustafine R. I. Interpolymer Complexes of Eudragit® Copolymers as Novel Carriers for Colon-Specific Drug Delivery. Polymers. 2020;12(7):1459. DOI: 10.3390/polym12071459.

9. Мустафин Р. И., Буховец А. В., Ситенков А. Ю., Гарипова В. Р., Кеменова В. А., Ромбаут П., Ван ден Моотер Г. Синтез и характеристика нового носителя на основе интерполиэлектролитного комплекса Eudragit® ЕРО/ S100 для контролируемой доставки в область толстого кишечника. Химико-фармацевтический журнал. 2011;45(9):45–51. DOI: 10.30906/0023-1134-2011-45-9-45-51.

10. Moustafine R. I., Kabanova T. V., Kemenova V. A., den Mooter G. V. Characteristics of interpolyelectrolyte complexes of Eudragit E100 with Eudragit L100. Journal of Controlled Release. 2005;103:191–198. DOI: 10.1016/j.jconrel.2004.11.031.

11. Moustafine R. I., Bodrov A. V., Kemenova V. A., Rombaut P., Van den Mooter G. Drug release modification by interpolymer interaction between countercharged types of Eudragit® RL 30D and FS 30D in double-layer films. International Journal of Pharmaceutics. 2012;439:17–21. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2012.09.044.

12. Moustafine R. I., Bukhovets A. V., Sitenkov A. Y., Kemenova V. A., Rombaut P., Van den Mooter G. Eudragit® E PO as a complementary material for designing oral drug delivery systems with controlled release properties: comparative evaluation of new interpolyelectrolyte complexes with countercharged Eudragit® L100 copolymers. Molecular Pharmaceutics. 2013;10(7):2630–2641. DOI: 10.1021/mp4000635.

13. Moustafine R. I., Zaharov I. M., Kemenova V. A. Physicochemical characterization and drug release properties of Eudragit® E PO/Eudragit® L 100-55 interpolyelectrolyte complexes. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2006;63:26–36. DOI: 10.1016/j.ejpb.2005.10.005.

14. Saboo S., Kestur U. S., Flaherty D. P., Taylor L. S. Congruent Release of Drug and Polymer from Amorphous Solid Dispersions: Insights into the Role of Drug-Polymer Hydrogen Bonding, Surface Crystallization, and Glass Transition. Molecular Pharmaceutics. 2020;17(4):1261–1275. DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.9b01272.

15. De Robertis S., Bonferoni M. C., Elviri L., Sandri G., Caramella C., Bettini R. Advances in oral controlled drug delivery: the role of drug-polymer and interpolymer non-covalent interactions. Expert Opinion on Drug Delivery. 2015;12(3):441–453. DOI: 10.1517/17425247.2015.966685.

16. Bianchera A., Bettini R. Polysaccharide nanoparticles for oral controlled drug delivery: the role of drug-polymer and interpolymer interactions. Expert Opinion on Drug Delivery. 2020;17(10):1345–1359. DOI: 10.1080/17425247.2020.1789585.

17. Palena M. C., Manzo R. H., Jimenez-Kalruz A. F. Self-organized nanoparticles based on drug-interpolyelectrolyte complexes as drug carries. Journal of Nanoparticle Research. 2012;14:867–878. DOI: 10.1007/s11051-012-0867-8.

18. Palena M. C., García M. C., Manzo R. H., Jimenez-Kalruz A. F. Self-organized drug-interpolyelectrolyte nanocomplexes loaded with anionic drugs. Characterization and in vitro release evaluation. Journal of Drug Delivery Science and Technology. 2015;30:45–53. DOI: 10.1016/j.jddst.2015.09.014.

19. Bigucci F., Angela A., Vitali B., Saladini B., Cerchiara T., Gallucci M. C., Luppi B. Vaginal inserts based on chitosan and carboxymethylcellulose complexes for local delivery of chlorhexidine: preparation, characterization and antimicrobial activity. International Journal of Pharmaceutics. 2015;478:456–463. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2014.12.008.

20. Amponsah-Efah K. K., Demeler B., Suryanarayanan R. Characterizing Drug-Polymer Interactions in Aqueous Solution with Analytical Ultracentrifugation. Molecular Pharmaceutics. 2021;18(1):246–256. DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.0c00849.

21. Moustafine R. I., Bukhovets A. V., Sitenkov A. Y., Nasibullin Sh. F., Appeltans B., Kabanova T. V., Khutoryanskiy V. V., Van den Mooter G. Indomethacin-containing interpolyelectrolyte complexes based on Eudragit® EPO/S100 copolymers as a novel drug delivery system. International Journal of Pharmaceutics. 2017;524:121–133. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.03.053.

22. Lorenzo-Lamoza M. L., Remunán-Lopez R. C., Vila-Jato J. L., Alonso M. J. Design of microencapsulated chitosan microspheres for colonic drug delivery. Journal of Controlled Release. 1998;52:109–118. DOI: 10.1016/S0168-3659(97)00203-4.

23. Zhang Y., Huo M., Zhou J., Zhou A., Li W., Yao C., Xie S. DDSolver: An Add-In Program for Modeling and Comparison of Drug Dissolution Profiles. The AAPS Journal. 2010;3:263–271. DOI: 10.1208/s12248-010-9185-1.

24. Virginia B., Glass B., Nimmo A. High-Performance Liquid Chromatographic Assay of Indomethacin in Porcine Plasma with Applicability to Human Levels. Journal of Chromatographic Science. 2006;44:41–44. DOI: 10.1093/chromsci/44.1.41.

25. Niopas I., Mamzoridi K. Determination of indomethacin and mefenamic acid in plasma by high-performance liquid chromatography. Journal of Chromatography. 1994;656:447–450. DOI: 10.1016/0378-4347(94)00116-2.

26. Costa P., Sousa Lobo J. M. Evaluation of Mathematical Models Describing Drug Release from Estradiol Transdermal Systems. Drug Development and Industrial Pharmacy. 2003;29(1):89–97. DOI: 10.1081/DDC-120016687.

27. Peppas N., Sahlin J. A simple equation for the description of solute release. III. Coupling of diffusion and relaxation. International Journal of Pharmaceutics. 1989;57:169–172. DOI: 10.1016/0378-5173(89)90306-2.

28. Филиппова Н. И., Теслев А. А. Применение математического моделирования при оценке высвобождения лекарственных веществ in vitro. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017;(4):218–226.

29. Unagollaa J. M., Jayasuriya A. C. Drug transport mechanisms and in vitro release kinetics of vancomycin encapsulated chitosan-alginate polyelectrolyte microparticles as a controlled drug delivery system. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2018;114:199–209. DOI: 10.1016/j.ejps.2017.12.012.