Разработка лекарственных средств на основе производных 5-фенилтетразола для фармакологической коррекции метаболитических нарушений

Введение. Многие соединения, содержащие тетразольный фрагмент, превосходят по эффективности известные противодиабетические препараты в доклинических исследованиях, а некоторые кандидаты уже находятся на стадии клинических испытаний. Широкое применение тетразольных производных для воздействия на диабет-ассоциированные мишени и терапии сопутствующих осложнений подтверждает перспективность данного каркаса для разработки новых эффективных противодиабетических средств.

Цель. Исследование (in silico, синтез, in vivo) ряда гибридных производных 5-фенилтетразола с целью выявления и последующей экспериментальной проверки перспективных соединений, обладающих гипогликемической и противожировой активностью.

Материалы и методы. Синтез гибридных гетероциклических соединений осуществлен путем ацилирования хлорангидридом (5-фенилтетразол-2-ил)уксусной кислоты ряда гетероциклических производных N-алкил-5-аминотетразола, 4-амино-4H-1,2,4-триазол-3-тиола и 2-гидразинил-4,6-диметилпиримидина.

Результаты и обсуждение. В результате in silico (PASS, докинг, скоринг) исследования биологической активности в ряду производных 5-фенилтетразола распознаны наиболее перспективные «гибридные» (полиядерные) гетероциклические соединения: N'-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)-2-(5-фенил-2H-тетразол-2-ил)-ацетогидразид, N-(3-меркапто-4H-1,2,4-триазол-4-ил)-2-(5-фенил-2H-тетразол-2-ил)-ацетамид, N-(1-метил-1H-тетразол-5-ил)-2-(5-фенил-2H-тетразол-2-ил)-ацетамид, N-(2-метил-2H-тетразол-5-ил)-2-(5-фенил-2H-тетразол-2-ил)-ацетамид и N-трет-бутил-2-({1-[2-(5-фенил-2H-тетразол-2-ил) ацетамидо]-1H-тетразол-5-ил}тио)ацетамид. Эти соединения, по данным компьютерного прогноза, представляют интерес как потенциальные средства для фармакологической коррекции различных метаболических нарушений. Разработан и реализован рациональный метод синтеза указанных соединений, строение и индивидуальность которых доказаны с применением современных инструментальных физико-химических методов. В ходе in-vivo-исследований показано, что данные гетероциклические соединения проявляют гипогликемическую и выраженную противожировую активность.

Заключение. Проведенное исследование гибридных производных 5-фенилтетразола выявило выраженную гипогликемическую активность. Обнаружено, что гиполипидемическая активность в данном случае не связана напрямую с гипогликемическим эффектом, в отличие от закономерности, характерной для сенситайзера метформина.

1. Островский В. А., Мирон С. Б., Павлюкова Ю. Н. Взгляд химика-технолога на импортозамещение лекарственных средств. Известия Академии наук. Серия химическая. 2023;72(12):3037–3051.

2. IDF Diabetes Atlas: International Diabetes Federation Diabetes Atlas. 10th edition. Brussels: International Diabetes Federation; 2021.

3. Chatterjee S., Khunti K., Davies M. J. Type 2 diabetes. The Lancet. 2017;389:2239–2251. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)30058-2.

4. Ruze R., Liu T., Zou X., Song J., Chen Yu., Xu R., Yin X., Xu Q. Obesity and type 2 diabetes mellitus: connections in epidemiology, pathogenesis, and treatments. Frontiers in Endocrinology. 2023;14:1161521. DOI: 10.3389/fendo.2023.1161521.

5. Popova E. A., Trifonov R.E., Ostrovskii V. A. Tetrazoles for biomedicine. Russian Chemical Reviews. 2019;88(6):644–676. DOI: 10.1070/RCR4864.

6. Kaplanskiy M. V., Faizullina O. E., Trifonov R. E. Experimental and Theoretical Quantitative Studies of the Hydrogen Bonding Basicity of 2,5-Disubstituted Tetrazoles and Some Related Heterocycles. The Journal of Physical Chemistry A. 2023;127(26):5572–5579. DOI: 10.1021/acs.jpca.3c02931.

7. Trifonov R. E., Ostrovskii V. A. Tetrazoles and Related Heterocycles as Promising Synthetic Antidiabetic Agents. International Journal of Molecular Sciences. 2023;24(24):17190. DOI: 10.3390/ijms242417190.

8. Островский В. А., Шманёва Н. Т., Ершов И. С., Антоненко Д. В., Скрыльникова М. А., Храмчихин А. В., Чернова Е. Н., Гришина А. Ю., Анисимова Н. А., Напалкова С. М., Буюклинская О. В., Мажай В. С., Павлюкова Ю. Н., Трифонов Р. Е. Хлорангидрид (5-фенилтетразол-2-ил)уксусной кислоты как ключевой реагент синтеза неаннелированных полиядерных тетразолсодержащих соединений с потенциальной противодиабетической активностью. Известия Академии наук. Серия химическая. 202;73(7):1977–1983.

9. Suriano F., Vieira-Silva S., Falony G., Roumain M., Paquot A., Pelicaen R., Régnier M., Delzenne N. M., Raes J., Muccioli G. G., Van Hul M., Cani P. D. Novel insights into the genetically obese (ob/ob) and diabetic (db/db) mice: two sides of the same coin. Microbiome. 2021;9(1):147. DOI: 10.1186/s40168-021-01097-8.

10. Поройков В. В., Филимонов Д. А., Глориозова Т. А., Лагунин А. А., Дружиловский Д. С., Рудик А. В., Столбов Л. А., Дмитриев А. В., Тарасова О. А., Иванов С. М., Погодин П. В. Компьютерный прогноз спектров биологической активности органических соединений: возможности и ограничения. Известия Академии наук. Серия химическая. 2019;12:2143–2154.

11. Поройков В. В. Компьютерное конструирование лекарств: от поиска новых фармакологических веществ до системной фармакологии. Биомедицинская химия. 2020;66(1):30–41. DOI: 10.18097/PBMC20206601030.

12. Trott O., Olson A. J. "AutoDock Vina": improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. Journal of Computational Chemistry. 2010;31:455–461.

13. Kroker A. J., Bruning J. B. Review of the Structural and Dynamic Mechanisms of PPARγ Partial Agonism. PPAR Research. 2015;2015:816856. DOI: 10.1155/2015/816856.

14. Миронов А. Н., Бунатян Н. Д. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К; 2012. 944 с.

15. Jain A. K., Vaidya A., Ravichandran V., Kashaw S. K., Agrawal R. K. Recent developments and biological activities of thiazolidinone derivatives: a review. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2012;20(11):3378–3395. DOI: 10.1016/j.bmc.2012.03.069.

16. Foretz M., Guigas B., Viollet B. Understanding the glucoregulatory mechanisms of metformin in type 2 diabetes mellitus. Nature Reviews Endocrinology. 2019;15(10):569–589. DOI: 10.1038/s41574-019-0242-2.