Новые подходы к совершенствованию микрореакторного синтеза бендамустина
https://doi.org/10.33380/2305-2066-2020-9-1-13-17
Аннотация
Введение. Реакция хлорирования в синтезе фармацевтической субстанции бендамустина гидрохлорида является сложным технологическим процессом. Наличие побочных реакций и образующиеся при этом примеси затрудняют процессы масштабирования [1–4].
Цель. Совершенствование процесса хлорирования в микрореактором синтезе бендамустина для повышения производительности технологии.
Материалы и методы. Проведена серия экспериментов по совершенствованию технологии хлорирования в синтезе бендамустина гидрохлорида в проточном микрореакторе с различными концентрациями реагентов.
Результаты и обсуждение. Повышение концентрации исходных реагентов в реакционной массе позволило увеличить производительность технологии получения этилового эфира бендамустина (этиловый эфир 4-{5-[бис(2-гидроксоэтил)амино]-1-метилбензимидазол-2-ил}бутановой кислоты). Оптимизированы условия реакции хлорирования в синтезе бендамустина гидрохлорида, проанализированы возможные пути дальнейшего увеличения производительности. Изучено влияние изменения концентрации реагентов в исходных растворах и скоростей потоков растворов реагентов на конечный продукт реакции.
Заключение. Определены оптимальные концентрации реагентов в исходных растворах, позволяющие достичь производительности проточного микрореактора объемом 137 мл, которая эквивалентна производительности емкостного реактора объемом 100 л.
Об авторах
А. Л. МолдавскийРоссия
Молдавский Александр Л.
197376, Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А
А. М. Юраков
Россия
197376, Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А
Б. Ю. Лалаев
Россия
197376, Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А
И. А. Фридман
Россия
197376, Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, д. 14, лит. А
Список литературы
1. Krebs Dietrich, Ozegowski Werner, Gutsche Walter, Heinecke Horst, Jungstand Walter, Knoell Hans, Wiankge Heinrich. Verfahren Zur Herstellung Von 1-stellung Substituierten [5-bis-(chloräthyl)amino-benzimidazolyl-(2)]-alkancarbonsäuren. Patent DD34727 A1, DD 10209163 A; 28.12.1964.
2. Bhuwan Bhaskar Mishra, Nikunj Shambhubhai Kachhadia, Vinod Singh Tomar, Saswata Lahiri. An improved process for the preparation of bendamustine hydrochloride. Patent WO 2013/046223 А1, PCT/ IN2012/000534; 04.04.2013.
3. Kai Groh, Holder Rauter, Dirk Born. Process for the production of bendamustine alkyl ester, bendamustine, and derivatives thereof. Patent US 8481751 B2, US 13/334,402 ; 09.07.2013.
4. Bandi Parthasaradhi Reddy, Kura Rathnakar Reedy, Dasari Muralidhara Reddy, Bandi Vamsi Krishna. Process for bendamustine hydrochloride. Patent US20140121384 A1, US 14/IN2012/000367. 01.05.2014.
5. Moldavsky A. L., Yurakov A. M., Supurgibekov M. B., Elagin P. I., Lalaev B Yu., Fridman I. A. Synthesis of bendamustine hydrochloride in flow microreactor. Drug development & registration. 2017; 4(21): 134–138 (in Russ.).
6. Mishra B.B., Kachhadia N.S., Tomar V.S., Lahiri S. Process for the preparation of bendamustine hydrochloride. Patent US 2015105561A1. 26.09.2011.
Рецензия
Для цитирования:
Молдавский А.Л., Юраков А.М., Лалаев Б.Ю., Фридман И.А. Новые подходы к совершенствованию микрореакторного синтеза бендамустина. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020;9(1):13-17. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2020-9-1-13-17
For citation:
Moldavsky A.L., Yurakov A.M., Lalaev B.Yu., Fridman I.A. New Approaches to Improving Bendamustine Microractor Synthesis. Drug development & registration. 2020;9(1):13-17. (In Russ.) https://doi.org/10.33380/2305-2066-2020-9-1-13-17