Поликомплексный носитель для трансбуккальной мукоадгезивной доставки метронидазола

Введение. Одним из требований, предъявляемых к трансбуккальным системам доставки лекарственных веществ (ЛВ), является проявление мукоадгезивных свойств носителя, обеспечивающего удерживание на слизистой продолжительное время с постепенным высвобождением включенного ЛВ. Следует отметить, что одним из преимуществ буккальных систем по сравнению с пероральными, является отсутствие эффекта «первого прохождения» через печень.

Цель. Провести физико-химическое и фармацевтическое исследование интерполиэлектролитного комплекса (ИПЭК), полученного на основе полимеров фармацевтического назначения Eudragit® ЕРО и Noveon® AA-1, в сравнении с физической смесью и индивидуальными полимерами, в качестве мукоадгезивной системы доставки метронидазола для лечения заболеваний рта.

Материалы и методы. Полученные на основе пары полимеров фармацевтического назначения (Eudragit® ЕРО и Noveon® AA-1) два образца ИПЭК были охарактеризованы по данным элементного анализа, ИК-спектроскопии и дифференциальной сканирующей калориметрии с моделируемой температурой (мДСК) в сравнении с индивидуальными полимерами и их физическими смесями. Изучение набухающей способности, биоадгезии и высвобождение проводилось в среде, имитирующей искусственную слюнную жидкость (рН 7,0) при температуре 37 ± 0,1 °С. Мукоадгезия образцов полимеров и ИПЭК исследовалась на анализаторе текстуры TA.XTplus (Stable Micro Systems, Великобритания). Исследование высвобождения метронидазола (МД) из матриц на основе соответствующих ИПЭК производилось на приборе CE 7Smart (Sotax, Швейцария) по методу «проточная ячейка» при скорости потока 20 мл/мин в открытом цикле в течение 5 часов. Оценка количества высвободившегося МД проводилась УФ-спектрофотометрически на приборе Lambda 25 (PerkinElmer, США) при длине волны 319 нм.

Результаты и обсуждение. В результате проведенных исследований по изучению физико-химических и фармацевтических свойств подобран оптимальный состав поликомплексного носителя (ИПЭК 2) на основе Eudragit® ЕРО и Noveon® AA-1, который характеризуется требуемыми биоадгезивными свойствами и способностью обеспечивать контролируемое высвобождение ЛВ из таблетированной матрицы (при соотношении МД/ИПЭК-2 1:0,5) в условиях, имитирующих среду рта, что обеспечивает необходимый режим трансбуккальной доставки метронидазола в соответствии с диффузией по закону Фика.

Заключение. ИПЭК 2 является перспективным для использования в качестве носителя для трансбуккальной контролируемой доставки метронидазола.

1. Мустафин Р. И. Интерполимерные сочетания химически комплементарных типов сополимеров Eudragit® как новое направление в создании пероральных систем доставки и лекарственных форм с модифицированным высвобождением (обзор). Химико-фармацевтический журнал. 2011; 45(5): 28–39. DOI: 10.30906/0023-1134-2011-45-5-28-39.

2. Lee J. W., Park J. H., Robinson J. R. Bioadhesive-based dosage forms: the next generation. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2000; 89(7): 850– 866. DOI:10.1002/1520-6017(200007)89:73.0.CO;2-G.

3. Cook M. T., Khutoryanskiy V. V. Mucoadhesion and mucosa-mimetic materials – A mini review. International Journal of Pharmaceutics. 2015; 495: 991–998. DOI:10.1016/j.ijpharm.2015.09.064.

4. Cook S. L., Bull S. B., Methven L., Parker J. K., Khutoryanskiy, V. V. Mucoadhesion: A food perspective. Food Hydrocolloids. 2017; 72: 281–296. DOI:10.1016/j.foodhyd.2017.05.043.

5. Pather S. I., Rathbone M. J., Senel S. Current status and the future of buccal drug delivery systems. Expert Opinion on Drug Delivery. 2008; 5(5): 531–542. DOI:10.1517/17425247.5.5.531.

6. Salamat-Miller N., Chittchang M., Johnston T. P. The use of mucoadhesive polymers in buccal drug delivery. Advanced Drug Delivery Reviews. 2005; 57: 1666–1691. DOI: 10.1016/j.addr.2005.07.003.

7. Kabanova T. V., Zdanova E. R., Moustafine R. I. Characterization of Eudragit® E100/Carbomer 940P interpolyelectrolyte complexes using swellability measurements. Journal of Controlled Release. 2006; 116(2): e33–e35. DOI:10.1016/j.jconrel.2006.09.035.

8. Мустафин Р. И., Кабанова Т. В., Жданова Е. Р., Буховец А. В., Гарипова В. Р., Насибуллин Ш. Ф., Кеменова В. А. Получение и физико-химическая оценка нового носителя на основе интерполиэлектролитного комплекса, образованного Eudragit® EPO и Carbomer 940. Химико-фармацевтический журнал. 2010; 44(5): 39–41. DOI: 10.30906/0023-1134-2010-44-5-39-41.

9. Мустафин Р. И., Кабанова Т. В., Жданова Е. Р., Буховец А. В., Гарипова В. Р., Насибуллин Ш. Ф., Кеменова В. А. Диффузионно-транспортные свойства поликомплексных матричных систем, образованных Eudragit® EPO и Carbomer 940. Химико-фармацевтический журнал. 2010; 44(3): 38–41. DOI: 10.30906/0023-1134-2010-44-3-38-41.

10. Мустафин Р. И., Кабанова Т. В., Семина И. И., Буховец А. В., Гарипова В. Р., Шиловская Е. В., Насибуллин Ш. Ф., Ситенков А. В., Казакова Р. Р., Кеменова В. А. Биофармацевтическая оценка поликомплексной матричной системы доставки в толстый отдел кишечника на основе Carbomer 940/Eudragit® EPO. Химико-фармацевтический журнал. 2011; 45(8): 41–44. DOI: 10.30906/0023-1134-2011-45-8-41-44.

11. Мустафин Р. И., Семина И. И., Гарипова В. Р., Буховец А. В., Ситенков А. В., Салахова А. Р., Gennari C. G. M., Cilurzo F. Сравнительное исследование поликомплексов на основе Carbopol® и противоположно заряженных полиэлектролитов как новых систем пероральной доставки. Химико-фармацевтический журнал. 2015; 49(1): 3–8. DOI: 10.30906/0023-1134-2015-49-1-3-8.

12. Garipova V. R., Gennari C. G. M., Selmin F., Cilurzo F., Moustafine R. I. Mucoadhesive Interpolyelectrolyte Complexes for the Buccal Delivery of Clobetasol. Polymers. 2018; 10(2): 85. DOI:10.3390/polym10010085.

13. Ruiz-Rubio L., Alonso M. L., Pérez-Álvarez L., Alonso R. M., Vilas J. L., Khutoryanskiy V. V., Formulation of Carbopol®/Poly(2-ethyl-2- oxazoline)s mucoadhesive tablets for buccal delivery of hydrocortisone. Polymers. 2018; 10(2): 175. DOI: 10.3390/polym10020175.

14. Gomez-Carracedo A., Alvarez-Lorenzo C., Gomez-Amoza J. L., Concheiro A. Glass transitions and viscoelastic properties of Carbopol® and Noveon® compacts. International Journal of Pharmaceutics. 2004; 274: 233–243. DOI:10.1016/j.ijpharm.2004.01.023.

15. Singla A. K., Chawla M., Singh A. Potential Applications of Carbomer in Oral Mucoadhesive Controlled Drug Delivery System: A Review. Drug Development and Industrial Pharmacy. 2000; 26: 913–924. DOI:10.1081/ddc-100101318.

16. Cilurzo F., Minghetti P., Selmin F., Casiraghi A., Montanari L. Polymethacrylate salts as new low-swellable mucoadhesive materials. Journal of Controlled Release. 2003; 88: 43–53. DOI: 10.1016/S0168-3659(02)00459-5.

17. Cilurzo F., Selmin F., Minghetti P., Montanari L. The effects of bivalent inorganic salts on the mucoadhesive performance of a polymethylmethacrylate sodium salt. International Journal of Pharmaceutics. 2005; 301: 62–70. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2005.05.029.

18. Perioli L., Ambrogi V., Rubini D., Giovagnoli S., Ricci M., Blasi P., Rossi C. Novel mucoadhesive buccal formulation containing metronidazole for the treatment of periodontal disease. Journal of Controlled Release. 2004; 95(3): 521–533. DOI:10.1016/j.jconrel.2003.12.018.

19. Korsmeyer R. W., Gurny R., Docler E., Buri P., Peppas N. A. Mechanisms of solute release from porous hydrophilic polymers. International Journal of Pharmaceutics. 1983; 15: 25–35. DOI: 10.1016/0378-5173(83)90064-9.

20. Gupta A., Garg S., Khar R. K. Interpolymer complexation and its effect on bioadhesive strength and dissolution characteristics of buccal delivery system. Drug Development and Industrial Pharmacy. 1994; 20(3): 315– 325. DOI: 10.3109/03639049409050185.