Оценка иммуногенности препаратов пэгфилграстима у пациентов с диагнозом «рак молочной железы»

Введение. Одним из побочных эффектов, развивающихся при противоопухолевой терапии (лекарственной или лучевой), является нейтропения, при которой наблюдается снижение числа нейтрофилов в крови. Нейтропения может привести к повышению риска и тяжести развития бактериальной и грибковой инфекции. Для предотвращения развития нейтропении, а также для лечения применяют гранулоцитарные колониестимулирующие факторы, например филграстим и его конъюгированные формы. Одним из нежелательных явлений характерных для лекарственных веществ пептидной природы является развитие иммуногенности, что обуславливает необходимость изучение иммуногенности у таких ЛС.

Цель. Валидировать методику определения антител к пэгфилграстиму в сыворотке крови, оценить иммуногенность препаратов пэгфилграстима.

Материалы и методы. Для оценки наличия антител к пэгфлиграстиму, оценки ингибирования сигнала и установления титра антител использовался набор PEGylated Filgrastim (Neulasta®) ADA ELISA. Для подтверждения применимости данного набора к требуемым задачам методика анализа была подвергнута валидации. Оптическую плотность образцов измеряли с помощью планшетного иммуноферментного анализатора Stat Fax 3200, промывку планшетов осуществляли с помощью автоматического промывателя планшетов.

Результаты и обсуждения. В ходе выполнения работы была проведена валидация методики определения антител к пэгфилграстиму в сыворотке крови. Разработанная методика была применена в рамках простого слепого сравнительного многоцентрового рандомизированного исследования эффективности и безопасности препаратов пэгфилграстима у пациентов с диагнозом «рак молочной железы», получающих миелосупрессивную терапию. Образцы, полученные от клинического центра, были подвергнуты скринингу на наличие антител к пэгфилграстиму, были выявлены пробы, содержащие антитела, проведен подтверждающий анализ, рассчитан процент ингибирования и установлен титр антител.

Заключение. Методика определения антител была подвергнута валидации, после чего применена для оценки иммуногенности препараторов пэгфилграстима.

1. Нейпоген®. Available at: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_2263.htm.

2. Динова Е. А., Зимин С. Б., Щербина А. Ю. Применение препарата Грасальва в лечении первичной и вторичной иммунной нейтропении у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2008; 7(4): 38–40.

3. Грицаев С. В., Кузяева А. А., Запреева И. М. и др. Опыт применения пэгфилграстима в посттрансплантационном периоде у больных множественной миеломой при трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. Медицина экстремальных ситуации. 2016; 58 (4): 37–44.

4. Алексеева Е. И., Валиева С. И., Бзарова Т. М. и др. Эффективность и безопасность отечественного рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора при нейтропениях, развивающихся на фоне анти- в клеточной и иммуносупрессивной терапии у больных ювенильным ревматоидным артритом. Вопросы современной педиатрии. 2010; 9(4): 94–100.

5. Финогенова Н. А. Характеристика гранулоцитарного колониестимулирующего фактора: показания к применению. Современная онкология. 2007; 9(4): 18–20.

6. Неуластим®. Available at: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_35598.htm.

7. Липэгфилграстим. Available at: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_6542.htm.

8. Эмпэгфилграстим. Available at: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_6712.htm.

9. Pegfilgrastim. Available at: https://www.drugs.com/monograph/pegfilgrastim.html.

10. Kramer D. Binding Antibodies: Assay Methodologies, Screening Confirmation, Characterization of Anti-Drug-Antibodies. EIP Open Symposium Munchen 2013. Germany. 2013.

11. A Comparison of Proposed Biosimilar LA-EP2006 and Reference Pegfilgrastim for the Prevention of Neutropenia in Patients With Early-Stage Breast Cancer Receiving Myelosuppressive Adjuvant or Neoadjuvant Chemotherapy: Pegfilgrastim Randomized Oncology (Supportive Care) Trial to Evaluate Comparative Treatment (PROTECT-2), a Phase III, Randomized, Double-Blind Trial. Oncologist. 2016: 21(7): 789–794. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2016-0011.

12. Advani S. H., Achreckar S., Thomas D., Krishnanrutty B. Granulocyte colony-stimulating factor (filgrastim) in chemotherapy-induced febrile neutropenia. Indian Journal of Medical and Paediatric Oncology. 2010; 31: 79–82. DOI: 10.4103/0971-5851.73590.

13. Waller C., Ranganna G. M., Pennella E. et all. Comparison of Immunogenicity between the Proposed Pegfilgrastim Biosimilar MYL-1401H and Reference Pegfilgrastim. Blood. 2017; 130: 3568. DOI: https://doi.org/10.1182/blood.V130.Suppl_1.3568.3568/

14. А. Н. Миронов. Руководство по экспертизе лекарственных средств. – M.: Гриф и К. Том I. 2013: 328.