Фазовые равновесия биологически активных систем 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана и 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана

Введение. Одним из интенсивных способов увеличения лечебной эффективности и безопасности лекарственного препарата является сочетание нескольких уже известных субстанций или химических соединений, приводящие к появлению эффекта синергии. Данный метод создания лекарственного препарата представляет собой одну из важнейших тенденций последнего времени, поскольку синергетический эффект позволяет достичь большей фармакологической активности, расширить спектр медицинского применения и уменьшить токсическое действие препарата на организм. К таким активным фармацевтическим субстанциям относится бинарная смесь «Димиксан» (смесь 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана (4,6-ДНДХБФО) и 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана (5-НДХБФО), которая проявляет потенцированный синергизм в отношении ультрарезистентного микроорганизма – плесневого гриба вида Aspergillius niger. Однако механизм синергизма смеси 5-НДХБФО – 4,6-ДНДХБФО совершенно не изучен. Результаты определения термодинамических характеристик и фазовых равновесий в этих системах позволят определить характер взаимодействия между 5-НДХБФО и 4,6-ДНДХБФО, что, несомненно, будет способствовать оптимальной организации производства перспективного лекарственного препарата.

Цель. Установления характера взаимодействия между 5-НДХБФО и 4,6-ДНДХБФО в бинарной системе.

Материалы и методы. Методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) изучены фазовые равновесия в системе 5-НДХБФО и 4,6-ДНДХБФО в широком диапазоне концентраций компонентов. По диаграмме состояния определены термодинамические характеристики эвтектики: энтальпия и энтропия плавления смесей 5-НДХБФО – 4,6-ДНДХБФО при различных соотношениях компонентов.

Результаты и обсуждение. На основе результатов исследования выявлены фазовые реакции с физико-химическим взаимодействием 5-НДХБФО и 4,6-ДНДХБФО в двухкомпонентных системах с образованием эвтектических сплавов типа «твердый раствор». Определены удельные значения энтальпий плавления эвтектических составов, по которым рассчитаны энтропии плавления.

Заключение. Установлен характер взаимодействия между 5-НДХБФО и 4,6-ДНДХБФО в системе, приводящий к появлению эффекта синергии. Полученные результаты имеют важное значение для прогнозирования эвтектических составов 5-НДХБФО и 4,6-ДНДХБФО в качестве фармацевтически активных субстанций, обладающих повышенной биологической активностью.

1. Николаев С. М. О рациональном подходе к разработке многокомпонентных лекарственных препаратов. Улан-Удэ: БФ СО АН СССР. 1986. 48 с.

2. Кант И. А. Комбинированная химиотерапия. Общие вопросы применения лекарств. 2017;5:35–39.

3. Юсупова Л. М., Гармонов С. Ю., Захаров И. М., Быков А. Р., Гарипов Т. В., Фаляхов И. Ф. Средства биологической защиты многоцелевого назначения на основе хлорпроизводных нитробензофуроксана. Вестник Казанского технологического университета. 2004;1:103–111.

4. Юсупова Л. М., Гармонов С. Ю., Захаров И. М., Зыкова И. Е., Мухаметшина А. М., Фаляхов И. Ф., Гарипов Т. В. Биологическая активность хлорпроизводных нитробензофуроксана. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2005;4:45–48.

5. Хамед А.А. Синергия и антагонизм ветеринарных препаратов. Ветеринария. Животноводство в России. 2013. С. 2–3.

6. Киселева Т. Л., Дронова М. А. Синергетические аспекты современной фитофармакотерапии. Новости медицины и фармации. 2012;7(49):4–8.

7. Кершенгольц Б. М., Чернобровкина Т. В., Шейн А. А., Хлебный Е. С., Аньшаков В. В. Нелинейная динамика (синергетика) в химических, биологических и биотехнологических системах. Якутск: ГОУ ВПО Якутский государственный университет им. М. К. Аммосова. 2009. С. 92–163.

8. Юсупова Л. М., Бузыкин Б. И., Молодых Ж. В., Фаляхов И. Ф., Абдрахманов И. Ш., Хисамутдинов Г. Х., Беляев П. Г., Угрюмова В. С., Равилов А. З., Юсупова Г. Р., Шарнин Г. П., Булидоров В. В., Свиридов С. И., Анисимова Н. Н. Способ получения смеси 4-нитро- и 6-нитро-5,7- дихлорбензофуроксанов и смесь 4-нитро- и 6-нитро-5,7- дихлорбензофуроксанов обладающая бактерицидной, вирулицидной и спороцидной активность. Патент 2051913 РФ. Заявл. 22.04.1992. Опубл. 10.01.1996.

9. Мощенский Ю. В., Федотов С. В., Жнякина Л. Е., Смелова С. Г., Ткаченко М. Л. Система дифференциальной сканирующей калориметрии для исследования лекарственных объектов. Химико-фармацевтический журнал. 2005;39(11):46–49.

10. Ткаченко М. Л., Жнякина Л. Е., Мощенский Ю. В., Лосева М. А., Леванюк И. А. Термические исследования и некоторые технологические свойства тройной лекарственной системы «кофеин-парацетамол-мочевина». Фармация. 2008;2:29–32.

11. Государственная фармакопея РФ. XIV издание. Т. 1. ОФС.1.2.1.0027.18. М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения. 2018.

12. Стандартные образцы температур и теплот фазовых переходов (комплект СОТСФ). ГСО 2312-82/2316-82. 2019.

13. Gatta G. D., Richardson M. J., Sarge S. M., Stolen S. Standard, calibration and guidelines in microcalorimetry. Part 2. Calibration standards for differential scanning calorimetry (IUPAC Technical Report). Pure and Applied Chemistry. 2006;78(7):1455–1476.

14. Петьков В. И., Грудзинская Е. Ю. Изоморфизм. Твердые растворы. Нижний Новгород: Нижегородский государственный университет им. Н. И. Лобачевского. 2010. 144 с.

15. Мощенский Ю. В., Ткаченко М. Л. Физико-химический анализ эвтектических систем лекарственных композиций. Известия Самарского научного центра РАН. Химия и химическая технология. 2004. С. 87–91.

16. Степановских Е. И., Брусницына Л. А. Расчет изменений энтропии в системах без химического превращения. Екатеринбург: УГТУ-УПИ. 2008. 44 с.

17. Агафонова Е. В., Мощенский Ю. В., Ткаченко М. Л. Определение термодинамических параметров плавления сульфаметоксазола, триметоприма, карбамида, никодина и их двойных эвтектик методом дифференциальной сканирующей калориметрии. Журнал физической химии. 2013;87(8):1301–1304.