Preview

Разработка и регистрация лекарственных средств

Расширенный поиск

Подходы к разработке препарата низкодозированного налтрексона в форме спрея назального (обзор)

https://doi.org/10.33380/2305-2066-2021-10-1-37-47

Полный текст:

Аннотация

Введение.  Налтрексона гидрохлорид относится к антагонистам µ-опиоидных рецепторов и широко применяется для лечения алкогольной и наркотической зависимостей в пероральной дозе 50 мг/сут. Также он является блокатором других рецепторов - опиоидного фактора роста и Толл-подобного рецептора, что особенно проявляется при дозах 1,5-5 мг/сут и позволяет использовать его для лечения заболеваний, связанных различным образом с нарушением иммунитета.

Текст. На сегодняшний день имеется значительное количество данных, свидетельствующих об эффективности налтрексона гидрохлорида вводимого перорально в дозах от 1,5 до 5,0 мг в сутки  для лечения социально значимых заболеваний, таких как: СПИД, онкологические заболевания, аутизм, рассеянный склероз и др. Однако, на фармацевтическом рынке до сих пор отсутствует лекарственный препарат, обеспечивающий такие дозы. В связи с тем, что пероральное введение налтрексона сопряжено с его печёночным метаболизмом первого прохода и образованием значительных количеств веществ, способных вызывать побочные нервно-психические эффекты и желудочно-кишечные расстройства, а также возможным взаимодействием налтрексона и его метаболитов с другими лекарственными препаратами, которые в больших количествах применяют при терапии указанных заболеваний, создание парентеральной лекарственной формы является актуальной задачей.

Заключение. В обзоре представлены современные исследования в области применения низкодозированного налтрексона, механизмы его действия и рассмотрены возможные области применения в медицинской практике. Отмечены недостатки перорального применения и рассмотрен альтернативный путь введения, такой как интраназальный. Подходы к разработке готовой лекарственной формы – спрея назального, реализуются при подборе оптимального содержания активного вещества и вспомогательных компонентов препарата. Наиболее перспективно создание препарата на основе термореверсивных полимеров с содержанием налтрексона гидрохлорида до 3,0 %.

Об авторах

Ю. М. Домнина
ФГБУ ВО «МИРЭА – Российский технологический университет» (РТУ МИРЭА); АО «Институт фармацевтических технологий» (АО «ИФТ»)
Россия

Домнина Юлия Михайловна

119571, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 86

121353, г.  Москва, Сколковское шоссе, д. 21, офис 1



В. В. Суслов
ФГБУ ВО «МИРЭА – Российский технологический университет» (РТУ МИРЭА); АО «Институт фармацевтических технологий» (АО «ИФТ»)
Россия

119571, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 86

121353, г.  Москва, Сколковское шоссе, д. 21, офис 1



С. А. Кедик
ФГБУ ВО «МИРЭА – Российский технологический университет» (РТУ МИРЭА); АО «Институт фармацевтических технологий» (АО «ИФТ»)
Россия

119571, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 86

121353, г.  Москва, Сколковское шоссе, д. 21, офис 1



П. О. Волкова
ФГБУ ВО «МИРЭА – Российский технологический университет» (РТУ МИРЭА)
Россия
119571, г. Москва, пр-т Вернадского, д. 86


Список литературы

1. Elsegood L. The LDN Book: How a Little-Known Generic Drug – Low Dose Naltrexone – Could Revolutionize Treatment for Autoimmune Diseases, Cancer, Autism, Depression, and More. Chelsea Green Publishing; 2016. 217 p.

2. Sudakin D. Naltrexone: not just for opioids anymore. Journal of Medical Toxicology. 2016;12(1):71–75. DOI: 10.1007/s13181-015-0512-x.

3. Иванец Н. Н., Винникова М. А. Опыт применения вивитрола (налтрексон длительного действия в инъекциях) в зарубежной практике. Казанский медицинский журнал. 2009;90(5):744–752.

4. Jarvis B. P., Holtyn A.F., Subramaniam S., Tompkins D. A., Oga E. A., Bigelow G. E., Slverman K. Extended‐release injectable naltrexone for opioid use disorder: a systematic review. Addiction. 2018;113(7):1188–1209. DOI: 10.1111/add.14180.

5. Pullen L., Abbott A., Lamborn A., Harder S. A review of the use of oral and injectable naltrexone for alcohol and opioid addiction treatment. Mental Health Practice. 2020;23(3). DOI: 10.7748/mhp.2018.e1263.

6. Раменская Г. В., Ших Е. В., Арзамасцев А. П., Кукес В. Г. Фармакокинетическое изучение новой отечественной пролонгированной формы налтрексона – депо-таблеток «Продетоксон». Химико-фармацевтический журнал. 2005;39(1):3–5. DOI: 10.30906/0023-1134-2005-39-1-3-5.

7. Schopick J., Bihari B. MD: low-dose naltrexone for normalizing immune system function. Alternative therapies in health and medicine. 2013;19(2):56.

8. Smith J. P. Stock H., Bingaman S., Mauger D., Rogosnitzky M., Zagon I. Low-dose naltrexone therapy improves active Crohn’s disease. American Journal of Gastroenterology. 2007;102(4):820– 828. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2007.01045.x.

9. Berkson B. M., Rubin D. M., Berkson A. J. Reversal of signs and symptoms of a B-cell lymphoma in a patient using only low-dose naltrexone. Integrative cancer therapies. 2007;6(3):293–296.

10. Zylicz Z., Stork N., Krajnik M. Severe pruritus of cholestasis in disseminated cancer: developing a rational treatment strategy. A case report. Journal of pain and symptom management. 2005;29(1):100–103. DOI: 10.1016/j.jpainsymman.2004.04.009.

11. Younger J., Noor N., McCue R., Mackey S. Low-dose naltrexone for the treatment of fibromyalgia: findings of a small, randomized, double-blind, placebo‐controlled, counterbalanced, crossover trial assessing daily pain levels. Arthritis & Rheumatism. 2013;65(2):529–538. DOI: 10.1002/art.37734.

12. Liu N., Ma. M., Qu N., Wang R., Chen H., Hu F., Gao S., Shan F. Lowdose naltrexone inhibits the epithelial-mesenchymal transition of cervical cancer cells in vitro and effects indirectly on tumor-associated macrophages in vivo. International Immunopharmacology. 2020;86:106718. DOI: 10.1016/j.intimp.2020.106718.

13. Wall M. E., Brine D. R., Perez-Reyes M. Metabolism and disposition of naltrexone in man after oral and intravenous administration. Drug Metabolism and Disposition. 1981;9(4):369–375. DOI: 0090-9556/81/0904-0369$02.00/0.

14. Meyer M. C., Straughn A. B., Lo M. W., Schary W. L., Whitney C. C. Bioequivalence, dose-proportionality, and pharmacokinetics of naltrexone after oral administration. The Journal of clinical psychiatry. 1984;45(9):15–19.

15. Oncken C., Van Kirk J., Kranzler H. R. Adverse effects of oral naltrexone: analysis of data from two clinical trials. Psychopharmacology. 2001;154(4):397–402. DOI: 10.1007/s002130000666.

16. Comer S. D., Collins E. D., Kleber H. D., Nuwayser E. S., Kerrigan J. H., Fischman M. W. Depot naltrexone: long-lasting antagonism of the effects of heroin in humans. Psychopharmacology. 2002;159(4):351–360. DOI: 10.1007/s002130100909.

17. Nave R., Schmitt H., Popper L. Faster absorption and higher systemic bioavailability of intranasal fentanyl spray compared to oral transmucosal fentanyl citrate in healthy subjects. Drug delivery. 2013;20(5):216–223. DOI: 10.3109/10717544.2012.762435.

18. Krieter P., Gyaw S., Chiang C.N., Crystal R., Skolnick Ph. Enhanced intranasal absorption of naltrexone by dodecyl maltopyranoside: implications for the treatment of opioid overdose. The Journal of Clinical Pharmacology. 2019;59(7):947–957. DOI: 10.1002/jcph.1384.

19. Younger J., Parkitny L., McLain D. The use of low-dose naltrexone (LDN) as a novel anti-inflammatory treatment for chronic pain. Clinical rheumatology. 2014;33(4):451–459. DOI: 10.1007/s10067-014-2517-2.

20. Agarwal D., Toljan K., Qureshi H., Vrooman B. Therapeutic value of naltrexone as a glial modulator. Arthritis Rheum. 2013;65(2):529–38.

21. Wang X., Zhang Y., Peng Y., Hutchinson M. R., Rice K. C., Yin H., Watkins L.R. Pharmacological characterization of the opioid inactive isomers (+)‐naltrexone and (+)‐naloxone as antagonists of toll-like receptor 4. British journal of pharmacology. 2016;173(5):856–869. DOI: 10.1111/bph.13394.

22. Selfridge B. R., Wang X., Zhang Y., Yin H., Grace P. M., Watkins L. R., Ionescu D. F., Alpert J. E., Soskin D. P., Fava M. Structure – activity relationships of (+)-naltrexone-inspired toll-like receptor 4 (TLR4) antagonists. Journal of medicinal chemistry. 2015;58(12):5038–5052. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b00426.

23. Hutchinson M. R., M. R., Zhang Y., Brown K., Coats B. D., Shridhar M., Sholar P. W., Patel S. J.,Crysdale N. Y., Harrison J. A., Maier S. F, Rice K. C., Watkins L. R. Non‐stereoselective reversal of neuropathic pain by naloxone and naltrexone: involvement of toll‐like receptor 4 (TLR4). European Journal of Neuroscience. 2008;28(1):20– 29. DOI: 10.1111/j.1460-9568.2008.06321.x.

24. Okun E., Griffioen K. J., Mattson M. P. Toll-like receptor signaling in neural plasticity and disease. Trends in neurosciences. 2011;34(5):269–281. DOI: 10.1016/j.tins.2011.02.005.

25. Janković B. D., Radulović J. Enkephalins, brain and immunity: modulation of immune responses by methionine-enkephalin injected into the cerebral cavity. International journal of neuroscience. 1992;67(1-4):241–270. DOI: 10.3109/00207459208994788.

26. Rahn K. A., McLaughlin P. J., Zagon I. S. Prevention and diminished expression of experimental autoimmune encephalomyelitis by low dose naltrexone (LDN) or opioid growth factor (OGF) for an extended period: Therapeutic implications for multiple sclerosis. Brain research. 2011;1381:243–253. DOI: 10.1016/j.brainres.2011.01.036.

27. Zagon I. S., Donahue R., McLaughlin P. J. Targeting the opioid growth factor: opioid growth factor receptor axis for treatment of human ovarian cancer. Experimental Biology and Medicine. 2013;238(5):579–587. DOI: 10.1177/1535370213488483.

28. Rogosnitzky M., Finegold M. J., McLaughlin P. J., Zagon I. S. Opioid growth factor (OGF) for hepatoblastoma: a novel non-toxic treatment. Investigational new drugs. 2013;31(4):1066–1070. DOI: 10.1007/s10637-012-9918-3.

29. Donahue R. N., McLaughlin P. J., Zagon I. S. Low-dose naltrexone targets the opioid growth factor–opioid growth factor receptor pathway to inhibit cell proliferation: mechanistic evidence from a tissue culture model. Experimental Biology and Medicine. 2011;236(9):1036–1050. Doi:10.1258/ebm.2011.011121.

30. McLaughlin P. J., Zagon I. S. Duration of opioid receptor blockade determines biotherapeutic response. Biochemical pharmacolo gy.2015;97(3):236–246. DOI: 10.1016/j.bcp.2015.06.016.

31. Choubey A., Cirdhar K., Kar A. K., Kushwaha S., Yadav M. K., Ghosh D., Mondal P. Low dose naltrexone rescues inflammation and insulin resistance associated with hyperinsulinemia. Journal of Biological Chemistry. 2020;295(48):16359–16369. DOI: jbc.RA120.013484.

32. McLaughlin P. J., Sassani J. W., Zagon I. S. Naltrexone as a Novel Therapeutic for Diabetic Corneal Complications. Journal of Cellular Immunology. 2020;2(2):42–46.

33. Kariv R., Tiomny E., Grenshpon R., Dekel R., Waisman G., Ringel Y., Halpern Z. Low-dose naltreoxone for the treatment of irritable bowel syndrome: a pilot study. Digestive diseases and sciences. 2006;51(12):2128–2133. DOI: 10.1007/s10620-006-9289-8.

34. Braude M. C., Harris L. C., May E. L., Smith J. P., Stock H., Bingaman S., Mauger D., Rogosnitzky M., Zagon I. S. Low-dose naltrexone therapy improves active Crohn’s disease. American Journal of Gastroenterology. 2007;102(4):820–828. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2007.01045.x

35. Donahue R. N. Pathways Targeted by the OGF-OGFr Axis are Determinants in the Progression of Human Ovarian Cancer. 2011. 333 p.

36. Smith J. P., Field D., Bingaman S., Evans R., Mauger D. Safety and tolerability of low dose naltrexone therapy in children with moderate to severe crohn’s disease: a pilot study. Journal of clinical gastroenterology. 2013;47(4):339. DOI: 10.1097/MCG.0b013e3182702f2b.

37. Traore A. K., Thiero O., Dao S., Kounde F. F., Faye O., Cisse M., McCandless J. B., Zimmerman J. M., Coulibaly K., Diarra A., Keita M. S., Diallo S., Traore I. G., Koita O. Impact of low dose naltrexone (LDN) on antiretroviral therapy (ART) treated HIV+ adults in Mali: a single blind randomized clinical trial. Journal of AIDS and HIV Research. 2011;3(10):189–198. DOI: 10.5897/JAHR.9000030.

38. Ma M. Wang X., Liu N., Shan F., Feng Y. Low-dose naltrexone inhibits colorectal cancer progression and promotes apoptosis by increasing M1-type macrophages and activating the Bax/Bcl-2/ caspase-3/PARP pathway. International Immunopharmacology. 2020; 83:106388.

39. Aboalsoud A., El-Ghaiesh S. H., Elmonem F. F. A., Salem M. L., Rahman M. A. A. The effect of low-dose naltrexone on solid Ehrlich carcinoma in mice: The role of OGFr, BCL2, and immune response. International Immunopharmacology. 2020;78:106068. DOI: 10.1016/j.intimp.2020.106388.

40. Patten D. K., Schultz B. G., Berlau D. J. The safety and efficacy of low‐dose naltrexone in the management of chronic pain and inflammation in multiple sclerosis, fibromyalgia, Crohn’s disease, and other chronic pain disorders. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy. 2018;38(3):382–389. DOI: 10.1002/phar.2086.

41. Ludwig M. D., Zagon I. S., McLaughlin P. J. Featured Article: Serum [Met5]-enkephalin levels are reduced in multiple sclerosis and restored by low-dose naltrexone. Experimental Biology and Medicine. 2017;242(15):1524–1533. DOI: 10.1177/1535370217724791.

42. Toljan K., Vrooman B. Low-Dose Naltrexone (LDN) – review of therapeutic utilization. Medical Sciences. 2018;6(4):82. DOI: 10.3390/medsci6040082.

43. Ekelem C., Juhasz M., Khera P., Mesinkovska N. A. Utility of naltrexone treatment for chronic inflammatory dermatologic conditions: a systematic review. JAMA dermatology. 2019;155(2):229–236. DOI: 10.1001/jamadermatol.2018.4093.

44. Kim P. S., Fishman M. A. Low-Dose Naltrexone for Chronic Pain: Update and Systemic Review. Current Pain and Headache Reports. 2020;24(10):1–8. DOI: 10.1007/s11916-020-00898-0.

45. Gomes M. S., Pereira J. A., Trocado V., Prata J. P., Teixera V, Pinheiro P. Vulvar Hailey–Hailey disease treated with low-dose naltrexone: case report and literature review. Archives of Gynecology and Obstetrics. 2020. P. 1–6. DOI: 10.1007/s00404-020-05705-0.

46. Parker C. E., Nguyen T. M., Segal D., MacDonald J. K., Chande N. Low dose naltrexone for induction of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018;4. DOI: 10.1002/14651858.CD010410.pub3.

47. Карпенко И. А., Рухмакова О. А., Ярных Т. Г. Методология фармацевтической разработки мягких лекарственных средств для назального применения. Инновационная наука, образование, производство и транспорт: экономика, менеджмент, география и геология, сельское хозяйство, архитектура и строительство, медицина и фармацевтика. 2018. 134–145 p.

48. Gonzalez J. P., Brogden R. N. Naltrexone. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in the management of opioid dependence. Drugs 1988;35:192– 213. DOI: 10.2165/00003495-198835030-00002.

49. Jiang L. Gao L., Wang X., Tang L., Ma J. The application of mucoadhesive polymers in nasal drug delivery. Drug development and industrial pharmacy. 2010;36(3):323–336. DOI: 10.3109/03639040903170750.

50. Chonkar A., Nayak U., Udupa N. Smart polymers in nasal drug delivery. Indian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2015;77(4):367.

51. Agrawal M., Saraf Sh., Saraf S., Dubey S. K., Puri A., Gupta U., Kesharwani P., Ravichandiran V., Kumar P., Nuidu V. G. M., Murty U. S., Ajazuddin A. A. Stimuli-responsive In situ gelling system for nose-to-brain drug delivery. Journal of Controlled Release. 2020;327(10):235-265. DOI: 10.1016/j.jconrel.2020.07.044.

52. Anurova M. N., Bakhrushina E. O., Demina N. B. Review of contemporary gel-forming agents in the technology of dosage forms. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2015;49(9):627–634. DOI: 10.1007/s11094-015-1342-5.

53. Mura P., Mennini N., Nativi C., Richichi B. In situ mucoadhesive-thermosensitive liposomal gel as a novel vehicle for nasal extended delivery of opiorphin. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2018;122:54–61. DOI: 10.1016/j.ejpb.2017.10.008.

54. Bhalerao A. V., Lonkar S. L., Deshkar S. S., Shirolkar S. V., Deshpande A. D. Nasal mucoadhesive in situ gel of ondansetron hydrochlorid. Indian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2009;71(6):711.

55. Pund S., Rasve G., Borade G. Ex vivo permeation characteristics of venlafaxine through sheep nasal mucosa. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2013;48(1-2):195–201. DOI: 10.1016/j.ejps.2012.10.029.

56. Shinichiro H., Takatsuka Y., Tai M., Hiroyuki M. Absorption of drugs from the nasal mucosa of rat. International journal of pharmaceutics. 1981;7(4):317–325. DOI: 10.1016/0378-5173(81)90058-2.

57. Крюков А. И., Артемьева-Карелова А. В. Реологические свойства назального секрета. Методы направленного воздействия. Российская оториноларингология. 2013;6:87–91.

58. ГФРФXIVОФС.1.4.1.0002.15 «Аэрозолииспреи».

59. Kuboyama Y., Suzuki K., Hara T. Nasal lesions induced by intranasal administration of benzalkonium chloride in rats. The Journal of Toxicological Sciences. 1997;22(2):153–160. DOI: 10.2131/jts.22.2_153.


Дополнительные файлы

Для цитирования:


Домнина Ю.М., Суслов В.В., Кедик С.А., Волкова П.О. Подходы к разработке препарата низкодозированного налтрексона в форме спрея назального (обзор). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(1):37-47. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2021-10-1-37-47

For citation:


Domnina Yu.M., Suslov V.V., Kedik S.A., Volkova P.O. Approaches to the Development of a Low-dose Naltrexone Preparation in the Form of a Nasal Spray (Review). Drug development & registration. 2021;10(1):37-47. (In Russ.) https://doi.org/10.33380/2305-2066-2021-10-1-37-47

Просмотров: 891


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2305-2066 (Print)
ISSN 2658-5049 (Online)