Интерполимерные комплексы на основе Carbopol^® и поли(2-этил-2-оксазолина) как носители для трансбуккальной доставки метформина

Введение. Трансбуккальная доставка лекарственных веществ (ЛВ) имеет ряд преимуществ по сравнению с пероральным введением: удобство применения для пациента, хорошее кровоснабжение буккальной слизистой, ЛВ попадают непосредственно в системный кровоток, минуя «эффект первого прохождения через печень», а также не подвергаются воздействию кислой среды желудочного сока и разрушающего действия пищеварительных ферментов. Применение интерполимерных комплексов (ИПК) позволяет не только обеспечить адгезию к слизистым оболочкам ротовой полости, но и получить пролонгированное высвобождение ЛВ.

Цель. Разработка носителей на основе интерполимерных комплексов с участием Carbopol^® 971 NF и поли(2-этил-2-оксазолина) разных молекулярных масс для трансбуккальной доставки метформина (МФ).

Материалы и методы. Исследование адгезии ИПК проводилось на анализаторе текстуры TA.XTplus (Stable Micro Systems, Великобритания), в качестве субстрата использовали компакты муцина диаметром 13 мм, полученные путем прессования на ручном гидравлическом прессе для ИК-спектроскопии (PerkinElmer, США) при давлении 2,45 MПа. Исследование набухающей способности проводили помещением полимерных матриц в среду искуственной слюны при постоянном термостатировании при температуре 37,0 ± 0,5 °C в течение 5 часов. Исследование высвобождения метформина из матриц на основе соответствующих ИПК производилось на приборе DFZ II (ERWEKA, Германия) по методу USP IV «Проточная ячейка» с использованием ячеек для таблеток (22,6 мм) и адаптеров для изучения высвобождения мягких лекарственных форм – ЛФ (мазей, кремов, гелей) в среде, имитирующей слюнную жидкость. Оценка количества высвободившегося МФ проводилась УФ-спектрофотометрически на приборе Lambda 25 (PerkinElmer, США) при длине волны 232,8 нм.

Результаты и обсуждение. При сравнительном исследовании мукоадгезивных свойств образцов полимеров компакты из ИПК показали сопоставимую с поли(2-этил-2-оксазолином (ПО) разных молекулярных масс (50 и 500 кДа) способность к мукоадгезии; в то же время компакты из физических смесей (ФС) полимеров и Carbopol® 971 NF (С971) уступают по показателю силы отрыва образцам ИПК, при этом ПО растворяются в среде искусственный слюны, то есть непригодны для трансбуккальных систем. За 5 часов эксперимента, по оценке набухающей способности, матрицы ИПК изменились незначительно, что может обеспечить их комфортное для пациента использование в качестве носителей для буккальной доставки. При оценке высвобождения ЛВ из матриц (при соотношении МФ/ИПК 1:0,5) наиболее полное высвобождение (более 90 %) происходит из обеих матриц ИПК по сравнению с матрицами ФС и индивидуальных полимеров.

Заключение. Поликомплексные матричные системы на основе C971-ПО 50 кДа, C971-ПО 500 кДа являются подходящими для трансбуккальной доставки метформина.

1. Pather S. I., Rathbone M. J., Senel S. Current status and the future of buccal drug delivery systems. Expert Opinion on Drug Delivery. 2008;5(5):531–542.

2. Khutoryanskiy V. V. Advances in Mucoadhesion and Mucoadhesive Polymers. Macromolecular Bioscience. 2011;11:748–764.

3. Tan Y. T., Peh K. K., Al-Hanba O. Investigation of interpolymer complexation between Carbopol and various grades of polyvinylpyrrolidone and effects on adhesion strength and swelling properties. Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences. 2001;4:7–14.

4. Nguyen H. V., Nguyen V. H., Lee B.-J. Dual release and molecular mechanism of bilayered aceclofenac tablet using polymer mixture. International Journal of Pharmaceutics. 2016;515:233–244.

5. Satoh K., Takayama K., Machida Y., Suzuki Y., Nakagaki M., Nagai T. Factors affecting the bioadhesive properties property of tablets consisting of hydroxypropyl cellulose and carboxyvinyl polymer. Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 1989;37:1366–1368.

6. Takayama K., Nagai T. Application of interpolymer complexation of polyvinylpyrrolidone/carboxyvinyl polymer to control of drug release. Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 1987;35(12):4921–4927.

7. Nurkeeva Z. S., Mun G. A., Dubolazov A. V., Khutoryanskiy V. V. pH-effects on the complexation, miscibility and radiation-induced cross-linking in poly(acrylic acid)-poly(vinyl alcohol) blends. Macromolecular Bioscience. 2005;5:424–432.

8. Nurkeeva Z. S., Mun G. A., Khutoryanskiy V. V., Bitekenova A. B., Dubolazov A.V., Esirkegenova S.Zh. pH effects in the formation of interpolymer complexes between poly(N-vinylpyrrolidone) and poly(acrylic acid) in aqueous solutions. The European Physical Journal E. 2003;10:65-68.

9. Мустафин Р. И., Семина И. И., Гарипова В. Р., Буховец А. В., Ситенков А. В., Салахова А. Р., Gennari C. G. M., Cilurzo F. Сравнительное исследование поликомплексов на основе Carbopol® и противоположно заряженных полиэлектролитов как новых систем пероральной доставки. Химико-фармацевтический журнал. 2015;49(1):3–8. DOI: 10.30906/0023-1134-2015-49-1-3-8.

10. Garipova V. R., Gennari C. G. M., Selmin F., Cilurzo F., Moustafine R. I. Mucoadhesive Interpolyelectrolyte Complexes for the Buccal Delivery of Clobetasol. Polymers. 2018;10(2):85. DOI:10.3390/polym10010085.

11. Гордеева Д. С., Ситенкова (Буховец) А. В., Мустафин Р. И. Интерполиэлектролитные комплексы на основе сополимеров Eudragit® как носители для систем биоадгезивной гастроретентивной доставки метронидазола. Разработка и регистрация лекарственных средств. в. 2020;9(2):72–76. DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-2-72-76.

12. Мустафин Р. И., Будников В. В., Абдуллина С. Г., Насибуллин Ш. Ф., Салеев Р. А. Поликомплексный носитель для трансбуккальной мукоадгезивной доставки метронидазола. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020;9(2):83–90. DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-2-83-90.

13. Moustafine R. I., Viktorova A. S., Khutoryanskiy V. V. Interpolymer complexes of Carbopol® 971 and poly(2-ethyl-2-oxazoline): Physicochemical studies of complexation and formulations for oral drug delivery. International Journal of Pharmaceutics. 2019;558;53–62. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2019.01.002.

14. Ruiz-Rubio L., Alonso M. L., Pérez-Álvarez L., Alonso R. M., Vilas J. L., Khutoryanskiy V. V., Formulation of Carbopol®/Poly(2-ethyl-2-oxazoline)s mucoadhesive tablets for buccal delivery of hydrocortisone. Polymers. 2018;10(2):175. DOI: 10.3390/polym10020175.

15. Харенко Е. А., Ларионова Н. И., Демина Н. Б. Мукоадгезивные лекарственные формы. Химико-фармацевтический журнал. 2009;43(4):21–29. DOI: 10.30906/0023-1134-2009-43-4-21-29.

16. Hoogenboom R. Poly(2-oxazoline)s: A polymer class with numerous potential applications. Angewandte Chemie International Edition. 2009;48:7978–7994. DOI: 10.1002/anie.200901607.

17. Khutoryanskiy V. V. Beyond PEGylation: alternative surface-modification of nanoparticles with mucus-inert biomaterials. Advanced Drug Delivery Reviews. 2018;124:140–149. DOI: 10.1016/j.addr.2017.07.015.

18. Claeys B., Vervaeck A., Vervaet C., Remon J. P., Hoogenboom R., De Geest B. G. Poly(2-ethyl-2-oxazoline) as matrix excipient for drug formulation by hot melt extrusion and injection molding. Macromolecular Rapid Communications. 2012;33:1701–1707. DOI: 10.1002/marc.201200332.

19. Fael H., Rafols C., Demirel A. L. Poly(2-ethyl-2-oxazoline) as an alternative to poly(vinylpyrrolidone) in solid dispersions for solubility and dissolution rate enhancement of drugs. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2018;107:2428–2438. DOI: 10.1016/j.xphs.2018.05.015.

20. Shan X., Williams A. C., Khutoryanskiy V. V. Polymer structure and property effects on solid dispersions with haloperidol: poly(N-vinyl pyrrolidone) and poly(2-oxazolines) studies. International Journal of Pharmaceutics. 2020;590:119884.

21. Morales J. O., McConville J. T. Manufacture and characterization of mucoadhesive buccal films. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2011;77:187–199.

22. Kamel R., Mahmoud A., El-Feky G. Double-phase hydrogel for buccal delivery of tramadol. Drug Development and Industrial Pharmacy. 2012;38(4):468–483.

23. Abruzzo A., Bigucci F., Cerchiara T., Cruciani F., Vitali B., Luppi B. Mucoadhesive chitosan/gelatin films for buccal delivery of propranolol hydrochloride. Carbohydrate Polymers. 2012;87:581–588.

24. Kianfar F., Ayensu I., Boateng J. S. Development and physico-mechanical characterization of carrageenan and poloxamer-based lyophilized matrix as a potential buccal drug delivery system. Drug Development and Industrial Pharmacy. 2013. DOI: 10.3109/03639045.2012.762655

25. Мустафин Р. И., Буховец А. В., Протасова А. А., Шайхрамова Р. Н., Ситенков А. Ю., Семина И. И. Сравнительное исследование поликомплексных систем для гастроретентивной доставки метформина. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2015;1(10):48–51.

26. Çelik B. Resperidone mucoadhesive buccal tablets: formulation design, optimization and evaluation. Drug Design, Development and Therapy. 2017;11:3355–3365. DOI: 10.2147/DDDT.S150774.

27. Esim O., Savaser A., Ozkan C. K., Bayrak Z., Tas C., Ozkan Y. Effect of polymer type on characteristics of buccal tablets using factorial design. Saudi Pharmaceutical Journal. 2018;26:53–63. DOI: 10.1016/j.jsps.2017.10.013

28. Ambrogi V., Rubini D., Giovagnoli S., Ricci M., Blasi P., Rossi C. Novel mucoadhesive buccal formulation containing metronidazole for the treatment of periodontal disease. Journal of Controlled Release. 2004;95(3):521–533. DOI:10.1016/j.jconrel.2003.12.018.

29. Peddapalli H., Bakshi V., Boggula N. Formulation, in vitro and ex vivo characterization of mucoadhesive buccal tablets for antihypertensive drug. Asian Journal of Pharmaceutical and Clinical Research. 2018;11(8):402–411. DOI: 10.22159/ajpcr.2018.v11i8.26126.

30. Wang K., Liu T., Lin R., Liu B., Yang G., Bu X., Wang W., Zhang P., Zhou L., Zhang J. Preparation and in vitro release of buccal tablets of naringenin-loaded MPEG-PCL nanoparticles. RSC Advances. 2014;4:33672–33679. DOI: 10.1039/c4ra04920a.

31. Киржанова Е. А., Хуторянский В. В., Балабушевич Н. Г., Харенко А. В., Демина Н. Б. Методы анализа мукоадгезии: от фундаментальных исследований к практическому применению в разработке лекарственных форм. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2014;3(8):66–80.