Preview

Разработка и регистрация лекарственных средств

Расширенный поиск

Примеси N-нитрозаминов в лекарственных средствах: токсичность, пути образования, методы определения и нормирование (обзор)

https://doi.org/10.33380/2305-2066-2020-9-4-180-190

Полный текст:

Аннотация

Введение. Соединения N-нитрозаминов являются сильнодействующими генотоксическими агентами для млекопитающих, а некоторые из них классифицируются как вероятные канцерогены для человека. Недавно они были обнаружены в препаратах, принадлежащих к фармакологическим группам антагонистов рецепторов ангиотензина II, антагонистов h1 -гистаминовых рецепторов и в синтетических сахароснижающих средствах. Это стало тревожным знаком в мировой фарминдустрии и запустило каскад международных расследований, призванных определить происхождение данной группы примесей в фармацевтических продуктах и обозначить пути минимизации риска от их присутствия.

Текст. Дан обзор современного состояния проблемы. Представлены основные пути образования N-нитрозаминов в лекарственных средствах на этапах от синтеза фармацевтической субстанции до хранения готового лекарственного препарата. Приведен основной механизм токсического действия данной группы примесей на организм человека. Кроме того, описаны методы экстрагирования и анализа N-нитрозаминов в лекарственных средствах. Показано, что высокоэффективная жидкостная хроматография и газовая хроматография с масс-спектрометрическим детектором являются «золотым стандартом» определения вышеуказанных контаминантов. Затронуты также основные принципы их нормирования.

Заключение. Приведенные данные дают представление о путях появления N-нитрозаминов в лекарственных средствах, о современных способах их обнаружения и нормирования в мировой практике. В то же самое время поднимается ключевой вопрос о необходимости разработки российских стандартов, регулирующих чистоту лекарственных средств в части присутствия нитрозаминовых примесей. В этом аспекте предлагается воспользоваться имеющимся опытом ведущих фармрегуляторов США и ЕС.

Об авторах

П. П. Щетинин
ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России (ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России)
Россия

Щетинин Петр Павлович

127051, г. Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2

 



С. П. Сенченко
ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России (ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России)
Россия

127051, г. Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2



К. К. Гордеев
ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России (ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России)
Россия

127051, г. Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2



Список литературы

1. Perera A. M. A. Chromatographic analysis of the environment, 3rd Ed. United States. 2006.

2. Nitrosamine impurities in human medicinal products (Assessment report). The Netherlands: European Medicines Agency. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/nitrosamines-emea-h-a53-1490-assessment-report_en.pdf.

3. Magee P. N. Nitrosamines and human cancer: introduction and overview. European Journal of Cancer Prevention. 1996;5:7-10.

4. George J., Tsuchishima M., Tsutsumi M. Molecular mechanisms in the pathogenesis of N-nitrosodimethylamine induced hepatic fibrosis. Cell Death and Disease. 2019;10(18). DOI:10.1038/s41419-018-1272-8.

5. Allis J. W., Brown B. L., Simmons J. E., Hatch G. E., McDonald A., House D. E. Methanol potentiation of carbon tetrachloride hepatotoxicity: The central role of cytochrome P450. Toxicology. 1996;112(2):131–140. DOI: 10.1016/0300-483x(96)03366-5.

6. Kawanishi M., Matsuda T., Yagi T. Genotoxicity of formaldehyde: molecular basis of DNA damage and mutation. Frontiers Environmental Science. 2014;2:36. DOI: 10.3389/fenvs.2014.00036.

7. Sheweita S. A., El Banna Y. Y., Balbaa M., Abdullah I. A., Hassan H. E. N-nitrosamines induced infertility and hepatotoxicity in male rabbits. Environmental toxicology. 2017;32(9):2212–2220. DOI: 10.1002/tox.22436.

8. Lessons learnt from presence of N-nitrosamine impurities in sartan medicines (Overview and recommendations). The Netherlands: European Medicines Agency. Available at: https://www.ema.europa.eu/en/documents/report/lessons-learnt-presence-n-nitrosamineimpurities-sartan-medicines_en.pdf.

9. Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs (Guidance for Industry). USA: U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration. 2020. Available at: https://www.fda.gov/media/141720/download.

10. Shen R., Andrews S. A. Formation of NDMA from ranitidine and sumatriptan: the role of pH. Water research. 2013;47(2):802–810. DOI: 10.1016/j.watres.2012.11.004.

11. Хорольский М. Д., Чапленко А. А., Власов А. М., Масленникова Н. В., Раменская Г. В. Примеси нитрозаминов в лекарственных препаратах: пути образования и механизмы токсического действия. Медицина. 2019;7(4):12–24. DOI: 10.29234/2308-9113-2019-7-4-12-24.

12. Parr M. K., Joseph J. F. NDMA impurity in valsartan and other pharmaceutical products: Analytical methods for the determination of N-nitrosamines. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2019;164:536-549. DOI:10.1016/j.jpba.2018.11.010.

13. Information Note Nitrosamine impurities. Switzerland: WHO. Available at: https://www.who.int/medicines/publications/drugalerts/InformationNote_Nitrosamine-impurities/en/.

14. Shaik K. M. , Sarmah B., Wadekar G. S., Kumar P. Regulatory updates and analytical methodologies for nitrosamine impurities detection in sartans, ranitidine, nizatidine, and metformin along with sample preparation techniques. Critical Reviews in Analytical Chemistry. 2020:1– 19. DOI: 10.1080/10408347.2020.1788375.

15. Dawson B. A., Lawrence R. C. Analysis of selected drug formulations for volatile nitrosamines. Journal – Association of Official Analytical Chemists. 1987;70:554–556.

16. Grebel J. E., Young C. C., Suffet I.H. Solid-phase microextraction of N-nitrosamines. Journal of Chromatography A. 2006;1117(1):11–18. DOI: 10.1016/j.chroma.2006.03.044.

17. Roux J. L., Gallard H., Croue J. P., Papot S., Deborde M. NDMA formation by chloramination of ranitidine: kinetics and mechanism. Environmental Science and Technology. 2012;46(20):11095–11103. DOI: 10.1021/es3023094.

18. Li W., Chen N., Zhao Y., Guo W., Muhammd N., Zhu Y., Huang Z. Online coupling of tandem liquid-phase extraction with HPLC-UV for the determination of trace: N-nitrosamines in food products. Analytical Methods. 2018;10:1733–1739. DOI: 10.1039/C8AY00014J.

19. Al-Kaseem M., Al-Assaf Z., Karabeet F., A rapid validated RP-HPLC method for the determination of seven volatile N-nitrosamines in meat. Pharmacology and pharmacy. 2014;5:298–308. DOI: 10.4236/pp.2014.53037.

20. Cowley E. G., Partington J. R. Dielectric polarization. The dipole moments of some nitrosoamines, p-nitrosophenol, ethylaniline, hydrazobenzene and benzaldehyde phenylhydrazone. Journal of the Chemical Society. 1933:1255–1257.

21. Fiddler W. The occurrence and determination of N-nitroso compounds. Toxicology and Applied Pharmacology. 1975;3(31):352–360. DOI: 10.1016/0041-008X(75)90256-2.

22. Telling G. The determination of N-nitrosamines in foods and cosmetics. TrAC Trends in Analytical Chemistry. 1982;1:277–280.

23. Eisenbrand G., Preussmann R. A new method for the colorimetric determination of nitrosamines after cleavage of the N-nitroso-group with hydrogen bromide in glacial acetic acid. Arzneimittel-forschung. 1970;10(20):1512–1517.

24. Ceh L., Ender F. A sensitive method for the colorimetric determination of volatile nitrosamines in food products and air. Food and cosmetics toxicology. 1978;2(16):117–121.

25. Roback S.L., Kodamatani H., Fujioka T., Plumlee M.H. Validation of a novel direct-injection chemiluminescence-based method for N-nitrosamine analysis in advanced-treated recycled water, drinking water, and wastewater. Environmental Science: Water Research & Technology. 2020;4(6):1106-1115. DOI: 10.1039/C9EW00943D.


Для цитирования:


Щетинин П.П., Сенченко С.П., Гордеев К.К. Примеси N-нитрозаминов в лекарственных средствах: токсичность, пути образования, методы определения и нормирование (обзор). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020;9(4):180-190. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2020-9-4-180-190

For citation:


Shchetinin P.P., Senchenko S.P., Gordeev K.K. N-nitrosamine Impurities in Medicines: Toxicity, Formation Pathways, Methods of Determination, and Limits (Review). Drug development & registration. 2020;9(4):180-190. (In Russ.) https://doi.org/10.33380/2305-2066-2020-9-4-180-190

Просмотров: 922


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2305-2066 (Print)
ISSN 2658-5049 (Online)