Влияние растворителей и температуры сушки на физико-химические свойства субстанций дарунавира и дарунавира этанолата

Введение. Использование агрессивных технологических условий при получении лекарственной формы (растворителей, высокой температуры и др.) могут привести к изменению свойств фармацевтической субстанции. Дарунавир (Д) аморфный и дарунавира этанолат (ДЭ) кристаллический обладают плохой растворимостью, чувствительностью к высоким температурам, способностью к псевдополиморфизму.

Цель. Изучение влияния растворителей и температуры сушки на физико-химические свойства субстанций Д и ДЭ.

Материалы и методы. Д (Mylan Laboratories Limited), ДЭ (Mylan Laboratories Limited), Д (стандартный образец) 99,9 % (MSN Pharmachem Private Limited). Навеску Д или ДЭ суспендировали на магнитной мешалке в одном из растворителей и сушили в сушильном шкафу. Рентгеновскую порошковую дифрактометрию высушенных образцов проводили с использованием автоматического порошкового дифрактометра. Методом ДСК изучали термические свойства образцов. Кристаллические образцы исследовались с помощью ИК- спектроскопии. Подлинность ДЭ и Д определяли методом ВЭЖХ.

Результаты и обсуждение. В статье приведены результаты изучения влияния различных растворителей и температуры сушки на физико-химические свойства Д и ДЭ. Методами рентгеновской порошковой дифрактометрии, дифференциальной сканирующей калориметрии, ИК-спектроскопии и ВЭЖХ изучено влияние растворителей и температуры сушки на физико-химические свойства субстанций. Показано, что в зависимости от вида растворителя и температуры сушки в продукте могут присутствовать как кристаллические сольваты Д, так и аморфный Д.

Заключение. Для получения лекарственного препарата, содержащего в качестве фармацевтической субстанции аморфный несольватированный Д, отличающийся более высокой растворимостью, возможно использование растворителей: дихлорметана, хлороформа или гептана. В этом случае сушку полупродукта следует проводить при температуре ниже температуры кипения растворителя. При использовании этанола, метанола, ацетона, тетрагидрофурана (ТГФ) сушка должна быть осуществлена при температуре выше температуры плавления получаемых псевдополиморфов. Если для получения лекарственного препарата используется субстанция ДЭ, для ее обработки целесообразно использование только спирта этилового, температура сушки продукта не должна превышать 73,4 °C.

1. Золотов С. А, Демина Н. Б., Золотова А. С. Изучение физико-химических свойств субстанции дарунавира этанолата. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2019;22(6):30–35. DOI: 10.29296/25877313-2019-06-05.

2. Thakkar R., Thakkar R., Pillai A., Ashour E. A., Repka M. A. Systematic screening of pharmaceutical polymers for hot melt extrusion processing: a comprehensive review. International journal of pharmaceutics. 2020;576:118989. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2019.118989.

3. Ruela Corrеa J. C., D’Arcy D. M., dos Reis Serra C. H., Nunes Salgado H. R. Darunavir: A Critical Review of Its Properties, Use and Drug Interactions. Pharmacology. 2012;19:102–109. DOI: 10.1159/000339862.

4. Dahan A., Miller J. M., Amidon, G. L. Prediction of solubility and permeability class membership: provisional BCS classification of the world’s top oral drugs. The AAPS journal. 2009;11(4):740–746. DOI: 10.1208/s12248-009-9144-x.

5. Гойзман М. С., Зотова О. А., Камалова А. А., Попова А. О., Шоболов Д. Л., Корлюков А. А., Супоницкий К. Ю. Шимоновский Н. Л. Зайцев С. А. Дегтерев Е. В. К вопросу о патентовании дарунавира и его аналогов. Химико-фармацевтический журнал. 2016;50(6):45–51. DOI: 10.30906/0023-1134-2016-50-6-45-51.

6. ОФС.1.1.0017.15. Полиморфизм. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV изд. М., 2018. Доступно по: http://femb.ru/femb/pharmacopea.php/

7. ОФС.1.2.1.1.0011.15. Рентгеновская порошковая дифрактометрия. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV изд. М., 2018. URL: http://femb.ru/femb/pharmacopea.php/

8. Reddy B. V., Jyothi G., Reddy B. S., Raman N. V., Reddy K. S., Rambabu C. Stability-indicating HPLC method for the determination of darunavir ethanolate. Journal of Chromatographic Science. 2013;51(5):471–476. DOI: 10.1093/chromsci/bms165.