Сравнительное исследование фармакокинетики субстанции 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацила и твердых дисперсных систем на ее основе на кроликах

Введение. Изучение фармакокинетики лекарственных веществ и оценка их фармакокинетических параметров является необходимым этапом фармацевтической разработки оригинальных лекарственных средств, позволяющим выбрать состав и лекарственную форму препарата. Это связано с получением характеристик всех процессов, которые происходят в организме животного (человека), начиная с всасывания лекарственного средства из места введения и заканчивая его выведением из организма.
Цель. Провести исследование фармакокинетики фармацевтической субстанции и преформуляций на ее основе для подтверждения фармацевтической разработки лекарственного препарата 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацила и обоснования оптимального состава готовой лекарственной формы (ГЛФ).
Материалы и методы. Исследование фармакокинетики проводили на половозрелых самцах кроликов при однократном пероральном введении объектов исследования в одной дозе. Концентрации 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацила в плазме крови определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с ультрафиолетовым (УФ) детектированием. Фармакокинетические параметры рассчитывали внемодельным методом статистических моментов.
Результаты и обсуждение. Разработана методика количественного определения 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацила в плазме крови кроликов методом ВЭЖХ; методика валидирована в диапазоне концентраций 10–720 нг/мл в соответствии с современными требованиями и удовлетворяла им по всем показателям. С применением разработанной методики выполнен анализ образцов плазмы крови, полученных от лабораторных животных после однократного перорального введения субстанции и твердых дисперсных систем (ТДC) на ее основе в дозе 10 мг/кг. На основании полученных результатов по концентрациям 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацила в плазме крови проведен расчет основных фармакокинетических параметров исследуемых объектов. Установлено, что наибольшей относительной биодоступностью из исследованных объектов обладает ТДС с Kollidon 17PF, ее относительная биодоступность по отношению к субстанции при пероральном введении составила 583 %.
Заключение. Использование метода ТДС позволило повысить биодоступность 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацила. Полученные результаты подтвердили правильность выбора ТДС для разработки состава и технологии ГЛФ.

1. Novikov M. S., Ivanova O. N., Ivanov A. V., Valuev-Elliston V. T., Temburnikar K., Gurskaya G. V., Kochetkov S. N., Pannecouque C., Balzarini J., Seley-Radtke K. L. 1-[2-(2-Benzoyl- and 2-benzylphenoxy)ethyl]uracils as potent anti-HIV-1 agents. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2011;19:5794–5902. DOI: 10.1016/j.bmc.2011.08.025.

2. Озеров А. А., Новиков М. С., Тимофеева Ю. А., Лобачев А. А., Луганченко А. И., Гейсман А. Н. Пиримидиновые ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1 – история разработки и перспективы. Вестник ВолгГМУ. 2012;3:10–17.

3. Озеров А. А., Новиков М. С., Луганченко А. И., Хартман Т., Букхайт Р. У. Новые N-[2-(бензоилфенокси)этил]производные нуклеиновых оснований – синтез и анти-ВИЧ-1 активность in vitro. Волгоградский научно-медицинский журнал. 2012;4(36):15–18.

4. Петров В. И., Новиков М. С., Луганченко А. И., Озеров А. А., Рогова Н. В. Кластерный подход к созданию биотехнологических лекарственных средств. Медицинская этика. 2014;1:28–31.

5. Макаров В. Г., Макарова М. Н., Демченко Д. В. Способы повышения растворимости лекарственного средства на основе пиримидинового производного бензофенона. Патент РФ № 2729792. 12.08.2020.

6. Демченко Д. В., Джайн (Корсакова) Е. А., Балабаньян В. Ю., Макарова М. Н., Макаров В. Г. Разработка и биофармацевтическая оценка таблеток на основе труднорастворимой субстанции 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацил. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020;9(4):79–87. DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-4-79-87.

7. Миронов А. Н., ред. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К; 2013. C. 845–855.

8. Миронов Л. Н., ред. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том I. М.: Гриф и К; 2014. С. 6–44.

9. Bland M. An Introduction to Medical Statistics (3rd edition). Oxford: Medical Publications; 2000. 422 р.

10. Пиотровский В. К. Метод статистических моментов и интегральные модельно независимые параметры фармакокинетики. Фармакология и токсикология. 1986;49(5):118–127.

11. Zhang Y., Huo M., Zhou J., Xie S. PKSolver: An add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamic data analysis in Microsoft Excel. Comput Methods Programs Biomed. 2010;99(3):306–314. DOI: 10.1016/j.cmpb.2010.01.007.

12. Косман В. М., Джайн (Корсакова) Е. А., Демченко Д. В., Макаров В. Г., Балабаньян В. Ю. Стандартизация готового лекарственного средства с оригинальной субстанцией производного бензофенона для лечения ВИЧ-1 инфекции. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2021;24(1):4−10. DOI: 10.29296/25877313-2021-01-01.

13. ICH, Q2A, Harmonized tripartite guideline, text on validation of analytical procedures. IFPMA. In: Proceedings of the International Conference on Harmonization. Geneva. March 1994. P. 1–5.

14. ICH, Q2B, Harmonized tripartite guideline, validation of analytical procedure: methodology. IFPMA. In: Proceedings of the International Conference on Harmonization. Geneva. March 1996. P. 1–8.

15. Guideline on bioanalytical method validation. EMEA/CHMP/ EWP192217/2009. London: Committee for medicinal products for human use (CHMP); 2011.

16. Rockville. Guidance for Industry: Bioanalytical method for validation. Department of Health and Human Services, FDA, Center for Drug Evaluation and Research, Center for veterinary medicine; 2018.