PD-L1 как потенциальная мишень в противораковой терапии (обзор)

Введение. Рак является одним из самых тяжелых и распространенных заболеваний с высокой вероятностью летального исхода, поэтому поиск новых направлений и способов лечения раковых заболеваний с каждым годом приобретает все большую актуальность. За последние несколько десятков лет были достигнуты значительные  успехи в иммунотерапии рака. При этом перспективным направлением иммуноонкологической терапии является блокирование взаимодействия рецептора программируемой клеточной смерти (PD-1) с его лигандом (PD-L1).

Текст. Взаимодействие PD-1/PD-L1 играет важную роль в отрицательной регуляции иммунной системы, защищая клетки и ткани организма хозяина от чрезмерного иммунного ответа. Однако данный механизм также используется опухолевыми клетками для подавления иммунного ответа организма хозяина. Обнаружение этого механизма положило начало разработке лекарственных препаратов, ингибирующих PD-1 или PD-L1, целью которых является усиление противоопухолевого иммунитета. При этом анти-PD-L1-препараты обладают потенциально меньшей токсичностью по сравнению с анти-PD-1. В настоящее время для применения FDA (Food and Drug Administration, США) одобрены ингибиторы PD-L1 Атезолизумаб, Дурвалумаб и Авелумаб. Данные лекарственные средства обладают достаточной эффективностью, подтвержденной клиническими исследованиями, однако применяются для очень ограниченного числа онкологических заболеваний. Потенциально перспективным лекарственным препаратом является BMS-936559, который прошел только первую стадию клинических испытаний. Однако иммуноонкологическая терапия ингибиторами PD-L1 сопряжена с возникновением большого числа тяжелых побочных эффектов, в том числе иммуноопосредованных, которые возникают из-за блокирования лигандов PD-L1, находящихся на здоровых клетках. Это стимулирует проведение дальнейших исследований, направленных на разработку новых лекарственных препаратов, лишенных отмеченных недостатков.

Заключение. Иммунотерапия злокачественных новообразований несет в себе огромный потенциал и открывает новые горизонты в лечении форм рака, рефрактерных к стандартным методам лечения. При этом разработка новых и усовершенствование существующих лекарственных препаратов-ингибиторов PD-L1 являются перспективными направлениями, определяющими траекторию борьбы с опухолевыми заболеваниями.

1. Kantoff P. W., Higano C. S., Shore N. D., Berger E. R., Small E. J., Penson D. F., Redfern C. H., Ferrari A. C., Dreicer R., Sims R. B., Xu Y., Frohlich M. W., Schellhammer P. F. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N. Engl. J. Med. 2010;363(5):411–422. DOI: 10.1056/NEJMoa1001294.

2. Canil C., Hotte S., Mayhew L. A., Waldron T. S., Winquist E. Inter- feron-alfa in the treatment of patients with inoperable locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: a systematic review. Can. Urol. Assoc. J. 2010;4(3):201–208. DOI: 10.5489/cuaj.853.

3. Francisco L. M., Sage P. T., Sharpe A. H. The PD-1 pathway in tole- rance and autoimmunity. Immunol Rev. 2010;236(1):219–242. DOI: 10.1111/j.1600-065X.2010.00923.x.

4. Zhang X, Schwartz J.-C. D., Guo X., Bhatia S., Cao E., Chen L., Zhang Z.-Y., Edidin M. A., Nathenson S. G., Almo S. C. Structural and functional analysis of the costimulatory receptor prog- rammed death-1. Immunity. 2004;20(3):337–347. DOI: 10.1016/S1074-7613(04)00051-2.

5. Ji M., Liu Y., Li Q., Li X.-D., Zhao W.-Q., Zhang H., Zhang X., Jiang J.-T., Wu C.-P. PD-1/PD-L1 pathway in non-small-cell lung cancer and its relation with EGFR mutation. Journal of Translational Medicine. 2015;13(1):5. DOI: 10.1186/s12967-014-0373-0.

6. Dong Y., Sun Q., Zhang X. PD-1 and its ligands are important immune checkpoints in cancer. Oncotarget. 2017;8(2):2171–2186. DOI: 10.18632/oncotarget.13895.

7. Topalian S. L., Drake C. G., Pardoll D. M. Targeting the PD-1/B7-H1(PD-L1) pathway to activate anti-tumor immunity. Current Opinion in Immunology. 2012;24(2):207–212. DOI: 10.1016/j.coi.2011.12.009.

8. Liu J., Hamrouni A., Wolowiec D., Coiteux V., Kuliczkowski K., Hetuin D., Saudemont A., Quesnel B. Plasma cells from multiple myeloma patients express B7-H1 (PD-L1) and increase expression after stimulation with IFN-γ and TLR ligands via a MyD88-, TRAF6-, and MEK-dependent pathway. Blood. 2007;110(1):296–304. DOI: 10.1182/blood-2006-10-051482.

9. Latchman Y., Wood C. R., Chernova T., Chaudhary D., Borde M., Chernova I., Iwai Y., Long A. J., Brown J. A., Nunes R., Greenfield E. A., Bourque K., Boussiotis V. A., Carter L. L., Carreno B. M., Malenkovich N., Nishimura H., Okazaki T., Honjo T., Sharpe A. H., Freeman G. J. PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. Nature Immunology. 2001;2(3):261–268. DOI: 10.1038/85330.

10. Boland J. M., Kwon E. D., Harrington S. M., Wampfler J. A., Tang H., Yang P., Aubry M. C. Tumor B7-H1 and B7-H3 expression in squamous cell carcinoma of the lung. Clinical Lung Cancer. 2013;14(2):157–163. DOI: 10.1016/j.cllc.2012.05.006.

11. Huang Y., Zhang S.-D., McCrudden C., Chan K.-W., Lin Y., Kwok H.-F. The prognostic significance of PD-L1 in bladder cancer. Oncology Reports. 2015;33(6):3075–3084. DOI: 10.3892/or.2015.3933.

12. Nduom E. K., Wei J., Yaghi N. K., Huang N., Kong L.-Y., Gabrusiewicz K., Ling X., Zhou S., Ivan C., Chen J. Q., Burks J. K., Fuller G. N., Calin G. A., Conrad C. A., Creasy C., Ritthipichai K., Radvanyi L., Heimberger A. B. PD-L1 expression and prognostic impact in glioblastoma. Neuro oncology. 2016;18(2):195–205. DOI: 10.1093/neuonc/nov172.

13. Barber D. L., Wherry E. J., Masopust D., Zhu B., Allison J. P., Sharpe A. H., Freeman G. J., Ahmed R. Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection. Nature. 2006;439(7077):682–687. DOI: 10.1038/nature04444.

14. Sunshine J., Taube J. M. PD-1/PD-L1 inhibitors. Current Opinion in Pharmacology. 2015;23:32–38. DOI: 10.1016/j.coph.2015.05.011.

15. McDermott D. F., Sosman J. A., Sznol M., Massard C., Gordon M. S., Hamid O., Powderly J. D., Infante J. R., Fassò M., Wang Y. V., Zou W., Hegde P. S., Fine G. D., Powles T. Atezolizumab, an anti-programmed death-ligand 1 antibody, in metastatic renal cell carcinoma: long-term safety, clinical activity, and immune correlates from a phase Ia study. J Clin Oncol. 2016;34(8):833–842. DOI: 10.1200/JCO.2015.63.7421.

16. TECENTRIQ highlights of prescribing information. U.S. Food and Drug Administration [Internet]. Drug Approvals and Databases. 2019. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/761034s018lbl.pdf. Accessed: 19.05.2020.

17. Balar A. V., Galsky M. D., Rosenberg J. E., Powles T., Petrylak D. P., Bellmunt J., Loriot Y., Necchi A., Hoffman-Censits J., Perez-Gracia J. L., Dawson N. A., van der Heijden M. S., Dreicer R., Srinivas S., Retz M. M., Joseph R. W., Drakaki A., Vaishampayan U. N., Sridhar S. S., Quinn D. I., Durán I., Shaffer D. R., Eigl B. J., Grivas P. D., Yu E. Y., Li S., Kadel E. E., Boyd Z., Bourgon R., Hegde P. S., Mariathasan S., Thåström A., Abidoye O. O., Fine G. D., Bajorin D. F. Atezolizumab as first-line treatment in cisplatin-ineligible patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet. 2017;389(10064):67– 76. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32455-2.

18. Perez-Gracia J. L., Loriot Y., Rosenberg J. E., Powles T., Necchi A., Hussain S. A., Morales-Barrera R., Retz M. M., Niegisch G., Durán I., Théodore C., Grande E., Shen X., Wang J., Nelson B., Derleth C. L., van der Heijden M. S. Atezolizumab in Platinum-treated Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma: Outcomes by Prior Number of Regimens. European Urology. 2018;73(3):462–468. DOI: 10.1016/j.eururo.2017.11.023.

19. Horn L., Mansfield A. S., Szczęsna A., Havel L., Krzakowski M., Hochmair M. J., Huemer F., Losonczy G., Johnson M. L., Nishio M., Reck M., Mok T., Lam S., Shames D. S., Liu J., Ding B., Lopez-Chavez A., Kabbinavar F., Lin W., Sandler A., Liu S. V. First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018;379(23):2220–2229. DOI: 10.1056/NEJMoa1809064.

20. Schmid P., Adams S., Rugo H. S., Schneeweiss A., Barrios C. H., Iwata H., Diéras V., Hegg R., Im S.-A., Shaw Wright G., Henschel V., Molinero L., Chui S. Y., Funke R., Husain A., Winer E. P., Loi S., Emens L. A. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2018;379(22):2108–2121. DOI: 10.1056/NEJMoa1809615.

21. McDermott D. F., Sosman J. A., Sznol M., Massard C., Gordon M. S., Hamid O., Powderly J. D., Infante J. R., Fassò M., Wang Y. V., Zou W., Hegde P. S., Fine G. D., Powles T. Atezolizumab, an Anti-Programmed Death-Ligand 1 Antibody, in Metastatic Renal Cell Carcinoma: Long-Term Safety, Clinical Activity, and Immune Correlates From a Phase Ia Study. Journal of Clinical Oncology. 2016;34(8): 833–842. DOI: 10.1200/jco.2015.63.7421.

22. Antonia S. J., Villegas A., Daniel D., Vicente D., Murakami S., Hui R., Yokoi T., Chiappori A., Lee K. H., de Wit M., Cho B. C., Bourhaba M., Quantin X., Tokito T., Mekhail T., Planchard D., Kim Y.-C., Karapetis C. S., Hiret S., Ostoros G., Kubota K., Gray J. E., Paz-Ares L., de Castro Carpeño J., Wadsworth C., Melillo G., Jiang H., Huang Y., Dennis P. A., Özgüroğlu M. Durvalumab after chemoradio-therapy in stage III non–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2017;377(20):1919–1929. DOI: 10.1056/NEJMoa1709937.

23. AstraZeneca Imfinzi (durvalumab): highlights of prescribing information. U.S. Food and Drug Administration [Internet]. Drug Approvals and Databases. 2017. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/761069s000lbl.pdf. Accessed: 19.05.2020.

24. Massard C., Gordon M. S., Sharma S., Rafii S., Wainberg Z. A., Luke J., Curiel T. J., Colon-Otero G., Hamid O., Sanborn R. E., O’Donnell P. H., Drakaki A., Tan W., Kurland J. F., Rebelatto M. C., Jin X., Blake-Haskins J. A., Gupta A., Segal N. H. Safety and Efficacy of Durvalumab (MEDI4736), an Anti-Programmed Cell Death Ligand-1 Immune Checkpoint Inhibitor, in Patients With Advanced Urothelial Bladder Cancer. Journal of Clinical Oncology. 2016;34(26): 3119–3125. DOI: 10.1200/JCO.2016.67.9761.

25. Powles T., O’Donnell P. H., Massard C., Arkenau H.-T., Friedlander T. W., Hoimes C. J., Lee L. L., Ong M., Sridhar S. S., Vogelzang N. J., Fishman M. N., Zhang J., Srinivas S., Parikh J., Antal J., Jin X., Gupta A. K., Ben Y., Hahn N. M. Efficacy and safety of durvalumab in locally advanced or metastatic urothelial carcinoma: updated results from a phase 1/2 open-label study. JAMA Oncology. 2017;3(9):e172411. DOI: 10.1001/jamaoncol.2017.2411.

26. Antonia S. J., Villegas A., Daniel D., Vicente D., Murakami S., Hui R., Kurata T., Chiappori A., Lee K. H., de Wit M., Cho B. C., Bourhaba M., Quantin X., Tokito T., Mekhail T., Planchard D., Kim Y.-C., Karapetis C. S., Hiret S., Ostoros G., Kubota K., Gray J. E., Paz-Ares L., de Castro Carpeño J., Faivre-Finn C., Reck M., Vansteenkiste J., Spigel D. R., Wadsworth C., Melillo G., Taboada M., Dennis P. A., Özgüroğlu M. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC. N Engl J Med. 2018;379(24):2342– 2350. DOI: 10.1056/NEJMoa1809697.

27. Boyerinas B., Jochems C., Fantini M., Heery C. R., Gulley J. L., Tsang K. Y., Schlom J. Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity Activity of a Novel Anti-PD-L1 Antibody Avelumab (MSB0010718C) on Human Tumor Cells. Cancer Immunology Research. 2015;3(10):1148–1157. DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0059.

28. FDA approves first treatment for rare form of skin cancer. U.S. Food and Drug Administration [Internet]. Drug Approvals and Databases. 2017. Available at: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-rare-form-skin-cancer. Accessed: 19.05.2020.

29. Kaufman H., Russell J. S., Hamid O., Bhatia S., Terheyden P., D’Angelo S. P., Shih K. C., Lebbe C., Linette G. P., Milella M., Brownell I., Lewis K. D., Lorch J. H., Chin K. M., Mahnke L., von Heydebreck A., Cuillerot J.-M., Nghiem P. Avelumab (MSB0010718C; anti-PD-L1) in patients with metastatic Merkel cell carcinoma previously treated with chemotherapy: Results of the phase 2 JAVELIN Merkel 200 trial. Journal of Clinical Oncology. 2016;34(15):9508. DOI: 10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.9508.

30. Apolo A. B., Infante J. R., Balmanoukian A., Patel M. R., Wang D., Kelly K., Mega A. E., Britten C. D., Ravaud A., Mita A. C., Safran H., Stinchcombe T. E., Srdanov M., Gelb A. B., Schlichting M., Chin K., Gulley J. L. Avelumab, an Anti-Programmed Death-Ligand 1 Antibody, In Patients With Refractory Metastatic Urothelial Carcinoma: Results From a Multicenter, Phase Ib Study. Journal of Clinical Oncology. 2017;35(19):2117–2124. DOI: 10.1200/JCO.2016.71.6795.

31. Motzer R. J., Penkov K., Haanen J., Rini B., Albiges L., Campbell M. T., Venugopal B., Kollmannsberger C., Negrier S., Uemura M., Lee J. L., Vasiliev A., Miller W. H., Gurney H., Schmidinger M., Larkin J., Atkins M. B., Bedke J., Alekseev B., Wang J., Mariani M., Robbins P. B., Chudnovsky A., Fowst C., Hariharan S., Huang B., di Pietro A., Choueiri T. K. Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. New England Journal of Medicine. 2019;380(12):1103–1115. DOI: 10.1056/NEJMoa1816047.

32. Dirix L. Y., Takacs I., Jerusalem G., Nikolinakos P., Arkenau H. T., Forero-Torres A., Boccia R., Lippman M. E., Somer R., Smakal M., Emens L. A., Hrinczenko B., Edenfield W., Gurtler J., von Heydebreck A., Grote H. J., Chin K., Hamilton E. P. Avelumab, an anti-PD-L1 antibody, in patients with locally advanced or metastatic breast cancer: a phase 1b JAVELIN Solid Tumor study. Breast cancer research and treatment. 2018;167(3):671–686. DOI: 10.1007/s10549-017-4537-5.

33. Disis M. L., Patel M. R., Pant S., Infante J. R., Lockhart A. C., Kelly K., Beck J. T., Gordon M. S., Weiss G. J., Ejadi S., Taylor M. H., von Heydebreck A., Chin K. M., Cuillerot J.-M., Gulley J. L. Avelumab (MSB0010718C), an anti-PD-L1 antibody, in patients with previously treated, recurrent or refractory ovarian cancer: A phase Ib, open-label expansion trial. Journal of Clinical Oncology. 2015;33(15):5509. DOI: 10.1200/jco.2015.33.15_suppl.5509.

34. Disis M. L., Patel M. R., Pant S., Hamilton E. P., Lockhart A. C., Kelly K., Beck J. T., Gordon M. S., Weiss G. J., Taylor M. H., Chaves J., Mita A. C., Chin K. M., von Heydebreck A., Cuillerot J.-M., Gulley J. L. Avelumab (MSB0010718C; anti-PD-L1) in patients with recurrent/ refractory ovarian cancer from the JAVELIN Solid Tumor phase Ib trial: Safety and clinical activity. Journal of Clinical Oncology. 2016;34(15):5533. DOI: 10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.5533.

35. Tykodi S. S., Brahmer J. R., Hwu W.-J., Chow L. Q., Topalian S. L., Hwu P., Odunsi K., Camacho L. H., Kauh J. S., Pitot H. C., Hamid O., Pardoll D. M., Agrawal S., Parker S., Goldberg S., Gupta A. K., Wigginton J. PD-1/PD-L1 pathway as a target for cancer immunotherapy: Safety and clinical activity of BMS-936559, an anti-PD-L1 antibody, in patients with solid tumors. Journal of Clinical Oncology. 2012;30(15):2510. DOI: 10.1200/jco.2012.30.15_suppl.2510.

36. Brahmer J. R., Tykodi S. S., Chow L. Q. М., Hwu W.-J., Topalian S. L., Hwu P., Drake C. G., Camacho L. H., Kauh J., Odunsi K., Pitot H. C., Hamid O., Bhatia S., Martins R., Eaton K., Chen S., Salay T. M., Alaparthy S., Grosso J. F., Korman A. J., Parker S. M., Agrawal S., Goldberg S. M., Pardoll D. M., Gupta A., Wigginton J. M. Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. New England Journal of Medicine. 2012;366(26):2455–2465. DOI: 10.1056/NEJMoa1200694.

37. Chen L., Han X. Anti-PD-1/PD-L1 therapy of human cancer: past, present, and future. Journal of Clinical Investigation. 2015;125(9):3384–3391. DOI: 10.1172/JCI80011.

38. Naidoo J., Page D. B., Li B. T., Connell L. C., Schindler K., Lacouture M. E., Postow M. A., Wolchok J. D. Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies. Annals of Oncology. 2015;26(12):2375–2391. DOI: 10.1093/annonc/mdv383.

39. Bashey A., Medina B., Corringham S., Pasek M., Carrier E., Vrooman L., Lowy I., Solomon S. R., Morris L. E., Holland H. K., Mason J. R., Alyea E. P., Soiffer R. J., Ball E. D. CTLA4 blockade with ipilimumab to treat relapse of malignancy after allogeneic hematopoietic cell transplantation. Blood. 2009;113(7):1581–1588. DOI: 10.1182/blood-2008-07-168468.

40. Putnam W. S., Prabhu S., Zheng Y., Subramanyam M., Wang Y.-M. C. Pharmacokinetic, pharmacodynamic and immunogenicity comparability assessment strategies for monoclonal antibodies. Trends in Biotechnology. 2010;28(10):509–516. DOI: 10.1016/j.tibtech.2010.07.001.