Разработка гастроретентивной лекарственной формы нового перспективного противотуберкулезного лекарственного средства макозинон

Введение. В связи с увеличением частоты выявления случаев туберкулеза, вызванных штаммами микобактерий, устойчивых не только к традиционным, но и недавно введенными в клинический оборот противотуберкулезным средствам актуальной является задача поиска и разработки новых лекарственных средств, способных эффективно подавлять мультирезистентные МЛУ и ШЛУ - штаммы M. tuberculosis. Одним из наиболее перспективных классов такого рода соединений являются трифтор-производные бензотиазинонов, и, в частности, соединение PBTZ169 (МНН макозинон). Однако макозинон обладает существенными особенностями физико-химических свойств, которые затрудняют разработку на его основе лекарственных форм для перорального применения. Он относится к классу IV по BCS и характеризуется низкой растворимостью, низкой липофильностью, выраженной зависимостью растворения от pH среды, очень низкой биодоступностью при приеме внутрь.

Цель. Обосновать целевой профиль, критические показатели качества и разработать прототип пероральной лекарственной формы с модифицированным высвобождением макозинона, позволяющей в максимальной степени реализовать его фармакологическую активность.

Материалы и методы. На основе фармацевтической субстанции макозинона гидрохлорида и различных вспомогательных веществ нарабатывали экспериментальные таблетки с дозировкой макозинона 500 мг. Оценивали влияние состава сред и добавляемых вспомогательных веществ на растворимость макозинона в различных биорелевантных средах, степень набухания в жидкости и степень мукоадгезии экспериментальных таблеток к слизистой желудка свиньи. Для оценки кинетики высвобождения активного вещества использовали метод ВЭЖХ.

Результаты и обсуждение. С учетом особенностей свойств макозинона обоснована целесообразность создания его гастроретентивных лекарственных форм с замедленным высвобождением активного вещества, механизм задержки которых в верхних отделах желудочнокишечного тракта обеспечивается за счет набухания таблеток и повышенной адгезии к слизистой желудка. Экспериментально испытаны различные образцы таблеток, в которых модификация высвобождения активного вещества и степень набухания и мукоадгезии варьировали за счет введения в состав формуляций различных вспомогательных веществ, в том числе известных набухающих и биоадгезивных матричных агентов.

Заключение. Наиболее перспективными для последующих фармакокинетических исследований признаны образцы высокодозированных (500 мг) набухающих и мукоадгезивных таблеток, созданных по технологии двухстадийной грануляции с включением в состав первичных гранул смеси макозинона и гидроксипропил-бета-циклодекстрина и последующим внесением в межгранульное пространство комбинаций растворимого и нерастворимого гидрофильных набухающих и мукоадгезивных матричных агентов (ГПМЦ, ГЭЦ, ПЭО).

1. World Health Organization. "Global tuberculosis report 2020: executive summary". Geneva; 2020.

2. WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment. Geneva: World Health Organization; 2019.

3. Polsfuss S., Hofmann-Thiel S., Merker M., Krieger D., Niemann S., Russmann H., Schonfeld N., Hoffmann H., Kranzer K. Emergence of low-level delamanid and bedaquiline resistance during extremely drug-resistant tuberculosis treatment. Clinical Infectious Diseases. 2019;69(7):1229-1231. DOI: 10.1093/cid/ciz074.

4. Schena E., Nedialkova L., Borroni E., Battaglia S., Cabibbe A. M., Niemann S., Utpatel C., Merker M., Trovato A., Hofmann-Thiel S., Hoffmann H., Cirillo D. M. Delamanid susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis using the resazurin microtitre assay and the BACTEC™ MGIT™ 960 system. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2016;71(6):1532-1539. DOI: 10.1093/jac/dkw044.

5. Hoffmann H., Kohl T. A., Hofmann-Thiel S., Merker M., Beckert P., Jaton K., Nedialkova L., Sahalchyk E., Rothe T., Keller P. M., Niemann S. Delamanid and bedaquiline resistance in Mycobacterium tuberculosis ancestral Beijing genotype causing extensively drug-resistant tuberculosis in a Tibetan refugee. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2016;193(3):337-340. DOI: 10.1164/rccm.201502-0372LE.

6. Battaglia S., Spitaleri A., Cabibbe A. M., Meehan C. J., Utpatel C., Ismail N., Tahseen S., Skrahina A., Alikhanova N., Kamal S. M. M., Barbova A., Niemann S., Groenheit R., Dean A. S., Zignol M., Rigouts L., Cirillo D. M. Characterization of genomic variants associated with resistance to bedaquiline and delamanid in naive Mycobacterium tuberculosis clinical strains. Journal of Clinical Microbiology. 2020;58(11):e01304-e01320. DOI: 10.1128/JCM.01304-20.

7. Balganesh T. S., Alzari P. M., Cole S. T. Rising standards for tuberculosis drug development. Trends in Pharmacological Sciences. 2008;29(11):576-581. DOI: 10.1016/j.tips.2008.08.001.

8. Tiberi S., Munoz-Torrico M., Duarte R., Dalcolmo M., D'Ambrosio L., Migliori G.-B. New drugs and perspectives for new anti-tuberculosis regimens. Pulmonology. 2018;24(2):86-98. DOI: 10.1016/j.rppnen.2017.10.009.

9. Kumar D., Negi B., Rawat D. S. The anti-tuberculosis agents under development and the challenges ahead. Future Medicinal Chemistry. 2015;7(15):1981-2003. DOI: 10.4155/fmc.15.128.

10. Makarov V., Lechartier B., Zhang M., Neres J., Sar A. M., Raadsen S. A., Hartkoorn R. C., Ryabova O. B., Vocat A., Decosterd L. A., Widmer N., Buclin T., Bitter W., Andries K., Pojer F., Dyson P. J., Cole S. T. Towards a new combination therapy for tuberculosis with next generation benzothiazinones. EMBO Molecular Medicine. 2014;6(3):372-383. DOI: 10.1002/emmm.201303575.

11. Shi J., Lu J., Wen S., Zong Z., Huo F., Luo J., Liang Q., Li Y., Huang H., Pang Y. In vitro activity of PBTZ169 against multiple Mycobacterium species. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2018;62(11):e01314-e01318. DOI: 10.1128/AAC.01314-18.

12. Gao C., Peng C., Shi Y., You X., Ran K., Xiong L., Ye T.-H., Zhang L., Wang N., Zhu Y., Liu K., Zuo W., Yu L., Wei Y. Benzothiazinethione is a potent preclinical candidate for the treatment of drug-resistant tuberculosis. Scientific Reports. 2016;6(1). DOI: 10.1038/srep29717.

13. Singh R., Dwivedi S. P., Gaharwar U. S., Meena R., Rajamani P., Prasad T. Recent updates on drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. Journal of Applied Microbiology. 2020;128(6):1547-1567. DOI: 10.1111/jam.14478.

14. Черноусова Л. Н., Андреевская С. Н., Смирнова Т. Г., Ларионова Е. Е., Андриевская И. Ю., Шевкун Н. А. Активность in vitro лекарственного кандидата PBTZ169, гидрохлорид, в отношении клинических штаммов Mycobacterium tuberculosis с широкой лекарственной устойчивостью. Туберкулез и болезни легких. 2016;94(9):73-79. DOI: 10.21292/2075-1230-2016-94-9-73-79

15. Черноусова Л. Н., Андреевская С. Н., Смирнова Т. Г., Ларионова Е. Е., Ивахненко О. И., Новоселова Е. А., Шевкун Н. А. Лекарственно-устойчивый туберкулез: перспективы ускоренной диагностики и химиотерапии. Бактериология. 2017;2(1):25-34. DOI: 10.20953/2500-1027-2017-1-25-34.

16. McIlleron H., Chirehwa M. T. Current research toward optimizing dosing of first-line antituberculosis treatment. Expert Review of Anti-infective Therapy. 2019;17(1):27-38. DOI: 10.1080/14787210.2019.1555031.

17. Wang T., Tang Y., Yang Y., An Q., Sang Z., Yang T., Liu P., Zhang T., Deng Y., Luo Y. Discovery of novel anti-tuberculosis agents with pyrrolo[1,2-a]quinoxaline-based scaffold. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2018;28(11):2084-2090. DOI: 10.1016/j.bmcl.2018.04.043.

18. Хохлов А. Л., Марьяндышев А. О., Щербакова В. С., Озерова И. В., Казаишвили Ю. Г., Игумнова О. В., Болгарина А. А., Рудой Б. А. Влияние физико-химических свойств на фармакокинетические параметры нового представителя бензотиазинонов - противотуберкулезного препарата макозинон. Терапевтический архив. 2020;92(12):165-171.DOI: 10.26442/00403660.2020.12.200482.

19. Марьяндышев А. О., Хохлов А. Л., Смердин С. В., Щербакова В. С., Игумнова О. В., Озерова И. В., Болгарина А. А., Никитина Н. А. Основные результаты клинических исследований эффективности, безопасности и фармакокинетики перспективного противотуберкулезного препарата макозинон (PBTZ169). Терапевтический архив. 2020;92(3):61-72. DOI: 10.26442/00403660.2020.03.000621.

20. Carvalho F. C., Bruschi M. L., Evangelista R. C., Gremiao M. P. D. Mucoadhesive drug delivery systems. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2010;46(1);1-17. DOI: 10.1590/S1984-82502010000100002.

21. Reddy M. V., Vijayavani Ch. S., Rao V. U. M. Formulation and evaluation of gabapentin mucoadhesive gastro retentive tablets. Int J Pharm Anal. Res. 2012;2(4):151-163.

22. Tripathi J., Thapa P., Maharjan R., Jeong S. H. Current state and future perspectives on gastroretentive drug delivery systems. Pharmaceutics. 2019;11(4). DOI: 10.3390/pharmaceutics11040193.

23. Mandal U. K., Chatterjee B., Senjoti F. G. Gastro-retentive drug delivery systems and their in vivo success: a recent update. Asian Journal of Pharmaceutical Sciences 2016;11(5):575-584 DOI: 10.1016/j.ajps.2016.04.007.

24. Khosla R., Davis S. S. The effect of tablet size on the gastric emptying of non-disintegrating tablets. International journal of pharmaceutics. 1990;62(2-3):R9-R11.

25. Berner B., Louie-Helm J. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms. United States patent US6488962B1. 2002 Dec. 3.

26. Dehghan M., Kha F. Gastroretentive drug delivery systems: a patent perspective. International Journal of Health Research. 2009:2(1). DOI: 10.4314/ijhr.v2i1.55385.

27. Pal P., Sharma V., Singh L. A review on floating type gastroretentive drug delivery system. International Research Journal of Pharmacy. 2012;3(4):37-43.

28. Zate S. U., Kothawade P. I., Mahale G. H., Kapse K. P., Anantwar S. P. Gastro retentive bioadhesive drug delivery system: A review. Int J Pharm Res. 2010;2:1227-1235.

29. Rasheed A. Cyclodextrins as drug carrier molecule: a review. Scientia Pharmaceutica. 2008;76(4):567-598. DOI: 10.3797/scipharm.0808-05.

30. Popielec A., Loftsson T. Effects of cyclodextrins on the chemical stability of drugs. International Journal of Pharmaceutics. 2017;531(2):532-542. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.06.009.

31. Brewster M.E., Loftsson T. Cyclodextrins as pharmaceutical solubilizers. Advanced Drug Delivery Reviews. 2007;59(7):645-666. DOI: 10.1016/j.addr.2007.05.012.

32. Sankar R., Jain S.K. Development and characterization of gastroretentive sustained-release formulation by combination of swelling and mucoadhesive approach: a mechanistic study. Drug Design, Development and Therapy. 2013;7:1455-1469. DOI: 10.2147/DDDT.S52890.

33. Balasubramaniam J., Bee T. Influence of superdisintegrants on the rate of drug dissolution from oral solid dosage forms. Pharmaceutical Industry. 2010;4(21):91-99.

34. Saharan V., Kukkar V., Kataria M., Gera M., Choudhury P. Dissolution enhancement of drugs. Part I: technologies and effect of carriers. International Journal of Health Research. 2010;2(2):107-124. DOI: 10.4314/ijhr.v2i2.55401.

35. Spence J. K., Bhattachar S. N., Wesley J. A., Martin P. J., Babu S. R. Increased dissolution rate and bioavailability through comicronization with microcrystalline cellulose. Pharmaceutical Development and Technology. 2005;10(4):451-60. DOI: 10.1080/10837450500299636.

36. Khan A., Iqbal Z., Niaz N. Evaluation of the effect of co-grinding on dissolution rate of poor water soluble drug (clarithromycin). MOJ Drug Design Development & Therapy. 2018;2(4):232-237. DOI: 10.15406/mojddt.2018.02.00052.

37. Trache D., Hussin M. H., Chuin C. T. H., Sabar S., Fazita M. R. N., Taiwo O. F. A., Hassan T. M., Haafiz M. K. M. Microcrystalline cellulose: Isolation, characterization and bio-composites application - A review. International Journal of Biological Macromolecules. 2016;93:789-804. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2016.09.056.

38. Masson M., Loftsson T., Masson G., Stefansson E. Cyclodextrins as permeation enhancers: some theoretical evaluations and in vitro testing. Journal of Controlled Release. 1999;59(1):107-118. DOI: 10.1016/s0168-3659(98)00182-5.

39. Loftsson T., Vogensen S.B., Brewster M.E., Konráðsdóttir F. Effects of cyclodextrins on drug delivery through biological membranes. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2007;96(10):2532-2546. DOI: 10.1002/jps.20992.

40. Nakanishi K., Nadai T., Masada M., Miyajima K. Effect of cyclodextrins on biological membrane. II. Mechanism of enhancement on the intestinal absorption of non-absorbable drug by cyclodextrins. Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 1992;40(5):1252-1256. DOI: 10.1248/cpb.40.1252.