Положительное заключение относительно возможности регистрации новых показаний вынесено Комитетом по лекарственным препаратам для медицинского применения (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам.

Трастузумаб дерукстекан

Препарат трастузумаб дерукстекан компаний «АстраЗенека» и «Даичи Санкио», представляющий собой специальным образом созданный и целенаправленно воздействующий на HER2 конъюгат моноклональнального антитела с химиопрепаратом, рекомендован для регистрации в Европейском союзе (ЕС) в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с распространенной HER2-положительной аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального перехода (ГЭП), ранее получавших терапию, содержащую трастузумаб. Положительное заключение вынесено на основании результатов исследований II фазы DESTINY-Gastric02 и DESTINY-Gastric01.

Обновленные результаты исследования DESTINY-Gastric02, проведенного среди пациентов из Северной Америки и Европы, показали, что в группе терапии трастузумабом дерукстеканом подтвержденная частота объективного ответа (ЧОО) составила 41,8% по данным независимой централизованной оценки (НЦО). Медиана продолжительности ответа (ПрО) составила 8,1 месяца, медиана общей выживаемости (ОВ) —12,1 месяца.

Обновленные результаты исследования DESTINY-Gastric01, проведенного среди пациентов из Японии и Южной Кореи, показали, что в группе терапии трастузумабом дерукстеканом ЧОО составила 51,3% по сравнению с 14,3% в группе химиотерапии (иринотекан или паклитаксел). У пациентов, получавших трастузумаб дерукстекан, риск смерти снизился на 40% по сравнению с пациентами, получавшими химиотерапию (на основе отношения рисков 0,60; 95% доверительный интервал 0,42–0,86, p = 0,01). Медиана ОВ составила 12,5 месяца по сравнению с 8,9 месяца. По данным независимой централизованной оценки, подтвержденная частота объективного ответа – основной показатель эффективности – составила 42,0% в группе трастузумаба дерукстекана по сравнению с 12,5 % в группе химиотерапии.

Сьюзен Гэлбрейт (Susan Galbraith), исполнительный вице-президент по исследованиям и разработкам в области онкологии компании «АстраЗенека», отметила: «Во многих европейских странах рак желудка обычно диагностируется на поздних стадиях, и мы, к сожалению, сталкиваемся с высокой смертностью среди пациентов. В случае регистрации трастузумаб дерукстекан станет первым в Европейском союзе HER2-таргетным лекарственным препаратом для пациентов с распространенным раком желудка за более чем десятилетний период клинических разработок».

В обоих исследованиях профили безопасности, наблюдаемые у пациентов, получавших трастузумаб дерукстекан, соответствовали профилям, описанным в других исследованиях препарата, при этом новых сигналов по безопасности выявлено не было.

Трастузумаб дерукстекан зарегистрирован в США и ряде других стран для лечения местнораспространенного или метастатического HER2-положительного рака желудка.

Дурвалумаб

Дурвалумаб компании «АстраЗенека» рекомендован к регистрации в ЕС в качестве 1-й линии терапии взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим раком желчевыводящей системы (РЖС) в комбинации с химиотерапией (гемцитабин c цисплатином) на основании первичных результатов исследования III фазы TOPAZ-1. Данная комбинация является прорывом в лечении пациентов с РЖС за последнее десятилетие.

Обновленные результаты исследования TOPAZ-1 после дополнительных 6,5 месяцев последующего наблюдения показали снижение риска смерти на 24% (ОР 0,76; 95% ДИ 0,64–0,91) и более чем двукратное расчетное увеличение двухлетней выживаемости по сравнению с одной только химиотерапией (23,6% по сравнению с 11,5%). Обновленная медиана ОВ составила 12,9 месяца по сравнению с 11,3 месяца в группе химиотерапии.

РЖС представляет собой группу редких и агрессивных видов рака, которые возникают в желчных протоках и желчном пузыре^3,4. Ежегодно примерно у 210 000 новых пациентов диагностируется рак желчного пузыря и желчевыводящей системы, примерно 40 000 из них встречаются в Европе⁵. В России за 2021 год было зарегистрировано около 4200 новых случаев РЖС (с учетом посмертно^6,7). Эти пациенты имеют плохой прогноз: пятилетняя выживаемость пациентов с РЖС составляет примерно от 5% до 15%⁸.

Хуан В. Валле (Juan W. Valle), д.м.н., профессор медицинской онкологии Манчестерского университета, Великобритания, ведущий исследователь в исследовании III фазы TOPAZ-1, отметил: «Эта положительная рекомендация -долгожданная новость для пациентов ЕС с распространенным раком желчевыводящих путей, которые сталкиваются с плохим прогнозом и ограниченными возможностями лечения. Комбинация дурвалумаба и химиотерапии – это значительный шаг вперед для пациентов после более чем десяти лет ограниченного прогресса. После регистрации этот режим должен стать новым стандартом лечения».

Дурвалумаб в комбинации с химиотерапией обладал хорошей переносимостью без новых сигналов безопасности, препарат не приводил к увеличению частоты досрочного прекращения лечения по причине нежелательных явлений (НЯ) по сравнению с применением только химиотерапии. Связанные с лечением нежелательные явления 3–4-й степени тяжести отмечались у 60,9% пациентов, получавших дурвалумаб в комбинации с химиотерапией, и у 63,5% пациентов, получавших только химиотерапию.

Дурвалумаб в комбинации с химиотерапией зарегистрирован в США, Канаде, Южной Корее и Бразилии для лечения пациентов с местнораспространенным или метастатическим РЖС. Заявки на регистрацию по результатам исследования TOPAZ-1 в настоящее время также находятся на рассмотрении в Японии, России и ряде других стран.

Олапариб

Олапариб компаний «АстраЗенека» и MSD в комбинации с абиратероном и преднизоном или преднизолоном рекомендован для регистрации в ЕС для лечения взрослых пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ), которым не показана химиотерапия. Положительное заключение вынесено на основании результатов исследования III фазы PROpel.

Результаты исследования показали, что олапариб в комбинации с абиратероном снижает риск прогрессирования заболевания или смерти на 34% по сравнению с монотерапией абиратероном (на основании отношения рисков (ОР) 0,66; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,54–0,81; p < 0,0001). Медиана выживаемости без радиологического прогрессирования (рВБП) составила 24,8 месяца для терапии олапарибом в комбинации с абиратероном и 16,6 месяца — для монотерапии абиратероном. Cогласно независимой централизованной заслепленной оценке, олапариб в комбинации с абиратероном увеличивает медиану рВБП почти на один год, при этом медиана рВБП составила 27,6 месяца по сравнению с 16,4 месяца для монотерапии абиратероном.

Обновленные результаты также демонстрируют увеличение общей выживаемости (ОВ) в группе терапии олапарибом в комбинации с абиратероном по сравнению с монотерапией абиратероном. Однако различия не достигли статистической значимости на момент окончания сбора данных (анализ проводился при зрелости данных 40%).

Рак предстательной железы — наиболее распространенный вид злокачественных новообразований у мужчин в Европе: по оценкам, в 2020 году это заболевание было выявлено у 473 000 пациентов и зарегистрировано 108 000 летальных исходов^9-10. Общая выживаемость пациентов с мКРРПЖ составляет примерно три года в рамках клинических исследований и еще меньше в условиях реальной клинической практики¹¹. Примерно половина пациентов с мКРРПЖ может получить только одну линию активной терапии со снижением эффективности последующих линий лечения^12-17.

Ноэль Кларк (Noel Clarke), профессор, онкоуролог из Королевской больницы Кристи/Салфорд (Christie/Salford) в Манчестере и Манчестерского университета, главный исследователь в исследовании PROpel, прокомментировал: «В Европейском союзе пациенты с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы имеют ограниченные возможности лечения. Эта стадия распространенного рака предстательной железы характеризуется плохим прогнозом, и стратегия лечения после постановки диагноза имеет решающее значение. Если олапариб в комбинации с абиратероном будет зарегистрирован в Европейском союзе для лечения этого типа рака предстательной железы, препарат станет востребованным новым вариантом лечения для многих мужчин с этим заболеванием».

Олапариб в комбинации с абиратероном и преднизоном или преднизолоном проходит приоритетное рассмотрение в США для лечения мКРРПЖ у взрослых пациентов на основании результатов исследования III фазы PROpel.

Олапариб зарегистрирован в США на основании результатов исследования III фазы PROfound в качестве монотерапии у пациентов с мКРРПЖ и мутациями в генах репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации (HRR) (мутация генов BRCA и другие мутации генов HRR), у которых отмечено прогрессирование заболевания на фоне предшествующей терапии энзалутамидом или абиратероном; в ЕС, Японии и Китае — у пациентов с мКРРПЖ с мутациями генов BRCA и прогрессированием заболевания после предшествующей терапии, включающей новые гормональные препараты; в Российской Федерации в качестве монотерапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с герминальными или соматическими мутациями генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации, у пациентов с прогрессированием заболевания после терапии новыми гормональными препаратами.

О компании «АстраЗенека»

«АстраЗенека» (LSE/STO/Nasdaq: AZN) является международной научно-ориентированной биофармацевтической компанией, нацеленной на исследование, разработку и вывод на рынок рецептурных препаратов преимущественно в таких терапевтических областях, как онкология, кардиология, нефрология и метаболизм, респираторные, аутоиммунные, а также редкие заболевания. Компания «АстраЗенека», базирующаяся в Кембридже (Великобритания), представлена более чем в 100 странах мира, а ее инновационные препараты используют миллионы пациентов во всем мире. Следите за новостями компании на сайте astrazeneca.ru и Twitter @AstraZeneca.

Приложение:

Опыт компании «АстраЗенека» в области онкологии

Компания «АстраЗенека» совершает революцию в онкологии, стремясь к разработке препаратов, позволяющих вылечить любую форму рака, используя научные достижения для понимания природы рака во всей его многогранности для создания, разработки и внедрения в практику революционных препаратов для пациентов.

Интересы компании сосредоточены на некоторых формах злокачественных новообразований, наиболее трудно поддающихся лечению. Именно благодаря постоянным инновациям компания «АстраЗенека» создала одну из наиболее разнообразных линеек препаратов в отрасли, которые могут ускорить изменения в клинической практике и преобразить опыт пациентов.

Компания «АстраЗенека» стремится переосмыслить лечение онкологических заболеваний и однажды исключить их из числа смертельных.

HER2-положительный рак желудка

Рак желудка занимает пятое место по частоте встречаемости и шестое место по частоте смертности среди наиболее распространенных видов злокачественных новообразований в мире, при этом пятилетняя выживаемость у пациентов с распространенным или метастатическим заболеванием в мире составляет от 5 % до 10 %^18-20. В 2020 году рак желудка был диагностирован примерно у одного миллиона новых пациентов, при этом в мире было зарегистрировано 768 000 летальных исходов²¹. В Европе ежегодно диагностируется примерно 136 000 случаев рака желудка, а Восточная Европа занимает второе место в мире по заболеваемости раком желудка после Восточной Азии^20-21. Рак желудка является шестой ведущей причиной смерти от онкологических заболеваний в Европе и обычно диагностируется на поздних стадиях. Даже при диагностике на более ранних стадиях заболевания выживаемость пациентов остается на низком уровне^20-22.

Примерно в одном из пяти случаев рак желудка является HER2-положительным^23,24. HER2 представляет собой белок рецептора тирозинкиназы, который стимулирует клеточный рост и экспрессируется на поверхности клеток многих типов опухолей, включая рак молочной железы, желудка, легких и колоректальный рак²³. Гиперэкспрессия HER2 может быть связана со специфическим изменением гена HER2, известным как амплификация HER2 ²⁴.

Рекомендуемой стратегией первой линии терапии HER2-положительного распространенного или метастатического рака желудка является комбинированная химиотерапия в сочетании с трастузумабом — препаратом на основе антитела к HER2, для которого было показано улучшение показателей выживаемости при добавлении к химиотерапии²⁵. Для пациентов с метастатическим раком желудка, прогрессирующим после первоначального режима лечения на основе трастузумаба, варианты лечения ограничены, и во многих странах мира отсутствуют другие доступные HER2-таргетные препараты^2,26,27.

Исследование DESTINY-Gastric02

DESTINY-Gastric02 — открытое несравнительное исследование II фазы c участием западных пациентов для оценки эффективности и безопасности трастузумаба дерукстекана (6,4 мг/кг) у пациентов с HER2-положительной метастатической и/или неоперабельной аденокарциномой желудка или ГЭП с прогрессированием заболевания на фоне или после режима терапии, включающего трастузумаб.

Первичной конечной точкой в исследовании DESTINY-Gastric02 была подтвержденная ЧОО по данным НЦО. Вторичные конечные точки включали выживаемость без прогрессирования (ВБП), ОВ, ПрО и безопасность.

В исследование DESTINY-Gastric02 включено 79 пациентов в различных центрах Северной Америки и Европы. Для получения дополнительной информации об исследовании посетите веб-страницу ClinicalTrials.gov.

Исследование DESTINY-Gastric01

DESTINY-Gastric01 — рандомизированное открытое исследование II фазы, оценивающее эффективность и безопасность трастузумаба дерукстекана (6,4 мг/кг) у пациентов из Японии и Южной Кореи с распространенным раком желудка или аденокарциномой ГЭП с первично HER2-положительным статусом (определяется как оценка по данным иммуногистохимического исследования (ИГХ) 3+ или ИГХ 2+ / гибридизация in situ (ISH)+), опухоль которых прогрессировала на двух или более предшествующих режимах терапии, включая фторпиримидин (5-ФУ), химиотерапию препаратами платины и трастузумаб. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы терапии трастузумабом дерукстеканом или химиотерапии по выбору врача (монотерапия паклитакселом или иринотеканом).

Первичной конечной точкой исследования DESTINY-Gastric01 была ЧОО. Вторичные конечные точки включали ОВ, ВБП, ПрО, частоту контроля заболевания и время до регистрации неэффективности проводимого лечения, а также конечные точки по фармакокинетике и безопасности.

В исследование DESTINY-Gastric01 включено 187 пациентов в различных центрах Японии и Южной Кореи. Для получения дополнительной информации об исследовании посетите веб-страницу ClinicalTrials.gov.

Трастузумаб дерукстекан

Трастузумаб дерукстекан представляет собой конъюгат моноклональнального антитела с химиопрепаратом (ADC) на основе антитела к HER2. Разработанный по запатентованной компанией «Даичи Санкио» технологии производства ADC на основе производных экзатекана (DXd), препарат трастузумаб дерукстекан — основной ADC в портфеле онкологических препаратов компании «Даичи Санкио», и его исследование является самой передовой программой научной платформы по изучению ADC компании «АстраЗенека». Трастузумаб дерукстекан состоит из моноклонального антитела к HER2, соединенного с лекарственным веществом, ингибитором топоизомеразы I (производным экзатекана), с помощью стабильного расщепляемого линкера на основе тетрапептида.

На основании результатов исследования DESTINY-Breast03 трастузумаб дерукстекан (5,4 мг/кг) зарегистрирован более чем в 35 странах для лечения взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, ранее получивших как минимум одну линию терапии на основе анти-HER2-препаратов при метастазировании или в качестве неоадъювантной/адъювантной терапии, у которых развился рецидив заболевания во время лечения или в течение шести месяцев после завершения лечения.

На основании результатов исследования DESTINY-Breast01 трастузумаб дерукстекан (5,4 мг/кг) также зарегистрирован в нескольких странах для лечения взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, получивших две или более предшествующих линии терапии на основе анти-HER2 препаратов.

По результатам исследования DESTINY-Breast04 трастузумаб дерукстекан (5,4 мг/кг) зарегистрирован в Бразилии и США для лечения взрослых пациентов с HER2-слабоположительным (ИГХ 1+ или ИГХ 2+/ISH-) неоперабельным или метастатическим раком молочной железы, ранее получавших химиотерапию при метастазировании или рецидиве заболевания во время лечения или в течение шести месяцев после завершения адъювантной химиотерапии.

По результатам исследования DESTINY-Lung02, трастузумаб дерукстекан (5,4 мг/кг) зарегистрирован в США в рамках ускоренной процедуры регистрации для лечения ранее получавших системную терапию взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с активирующими (ERBB2) мутациями HER2, выявленными с помощью диагностического теста, зарегистрированного в США. Дальнейшая регистрация препарата по этому показанию может зависеть от верификации и описания клинической пользы в ходе подтверждающего исследования.

На основании результатов исследования DESTINY-Gastric01 трастузумаб дерукстекан (6,4 мг/кг) также зарегистрирован в ряде стран для лечения взрослых пациентов с местнораспространенной или метастатической HER2-положительной аденокарциномой желудка или ГЭП, которые ранее получали терапию на основе трастузумаба.

О программе разработки трастузумаба дерукстекана

В настоящее время проводится международная программа клинической разработки с оценкой эффективности и безопасности монотерапии трастузумабом дерукстеканом при различных формах рака, где HER2-рецепторы являются мишенью терапии, включая рак молочной железы, желудка, легкого и колоректальный рак. Проводятся исследования и по оценке применения препарата в комбинации с другими видами противоопухолевой терапии, в частности с иммунотерапией.

В настоящее время в ряде других странах рассматриваются заявки на регистрацию трастузумаба дерукстекана для применения при раке молочной железы и желудка на основании данных исследований DESTINY-Breast01, DESTINY-Breast03, DESTINY-Breast04, DESTINY-Gastric01 и DESTINY-Gastric02, соответственно.

О сотрудничестве с компанией «Даичи Санкио»

Компании «Даичи Санкио Компани, Лимитед» (TSE: 4568) [далее — «Даичи Санкио»] и «АстраЗенека» заключили международный договор о совместной разработке и выводе на мировой рынок трастузумаба дерукстекана (ADC на основе антитела к HER2-рецептору) в марте 2019 года и датопотамаба дерукстекана (DS-1062; ADC на основе антител к TROP2-рецептору) в июле 2020 года (в Японии исключительные права принадлежат компании «Даичи Санкио»). Компания «Даичи Санкио» отвечает за производство и поставку препаратов трастузумаб дерукстекан и датопотамаб дерукстекан.

О работе компании «АстраЗенека» в области злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта

Компания «АстраЗенека» ведет обширную программу разработок в области лечения злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которая включает ряд лекарственных препаратов, направленных на различные типы опухолей и стадии заболевания. В 2020 году на долю онкологических заболеваний ЖКТ пришлось около 5,1 млн новых случаев развития рака, которые унесли жизни примерно 3,6 млн человек²⁶.

В рамках программы исследований «АстраЗенека» стремится улучшить результаты лечения рака желудка, печени, желчевыводящей системы, пищевода, поджелудочной железы, толстой и прямой кишки.

Трастузумаб дерукстекан — конъюгат антитела с лекарственным препаратом, воздействующий на HER2, зарегистрирован в США и ряде других стран для лечения HER2-положительного распространенного рака желудка и исследуется при колоректальном раке. Трастузумаб дерукстекан разработан и выведен на рынок компанией «АстраЗенека» совместно с «Даичи Санкио».

Дурвалумаб зарегистрирован в США и ряде других стран в комбинации с химиотерапией (гемцитабин плюс цисплатин) для лечения распространенного рака желчевыводящих путей, и в США в комбинации с тремелимумабом для лечения неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы. Дурвалумаб исследуется в комбинациях, в том числе с тремелимумабом, при раке печени, пищевода и желудка в рамках обширной программы развития, охватывающей ранние и поздние стадии заболевания в разных условиях.

Олапариб, первый в своем классе ингибитор PARP, зарегистрирован в США и ряде других стран для лечения метастатического рака поджелудочной железы с мутацией генов BRCA. Олапариб разрабатывается и выводится на рынок в сотрудничестве с компанией «МСД» («Мерк энд Ко., Инк.» в США и Канаде).

Рак желчевыводящей системы

Рак желчевыводящей системы (РЖС) — это группа редких и агрессивных видов рака желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые развиваются в клетках желчных протоков (холангиокарцинома), желчного пузыря или фатерова сосочка (где желчный проток и проток поджелудочной железы открываются в просвет тонкой кишки).^27,28

На ранней стадии РЖС, при которой возникают поражения желчевыводящих протоков и желчного пузыря, четко выраженные симптомы часто отсутствуют. Поэтому большинство новых случаев РЖС диагностируют на стадии распространенного процесса, когда возможности лечения ограничены, а прогноз оказывается неблагоприятным^8,9,31.

Исследование TOPAZ-1

TOPAZ-1 — это рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое международное исследование III фазы по изучению дурвалумаба в комбинации с химиотерапией (гемцитабин + цисплатин) по сравнению с плацебо в комбинации с химиотерапией в качестве терапии первой линии у 685 пациентов с неоперабельным распространенным или метастатическим РЖС, включая внутрипеченочную и внепеченочную холангиокарциному и рак желчного пузыря. Пациенты с карциномой ампулы фатерова сосочка были исключены из исследования.

Первичная конечная точка — общая выживаемость, основные вторичные конечные точки — выживаемость без прогрессирования, частота объективного ответа и безопасность. Исследование проводилось в 105 центрах в 17 странах, включая Россию, США, страны Европы, Южной Америки и несколько стран Азии, в числе которых Южная Корея, Таиланд, Япония и Китай.

Дурвалумаб

Дурвалумаб — это человеческое моноклональное антитело, которое связывается с белком PD-L1 и блокирует взаимодействие PD-L1 с белками PD-1 и CD80, противодействуя уклонению опухоли от иммунной системы и усиливая иммунный ответ.

Дурвалумаб также является единственным зарегистрированным препаратом для иммунотерапии неоперабельного или метастатического рака желчного пузыря и гепатоцеллюлярной карциномы (в комбинации с тремелимумабом). Препарат также зарегистрирован в комбинации с тремелимумабом и химиотерапией при метастатическом немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) для радикального лечения пациентов с неоперабельным НМРЛ III стадии без прогрессирования после химиолучевой терапии. Для этого показания данная комбинация является международным золотым стандартом лечения на основании результатов исследования III фазы PACIFIC.

Дурвалумаб также зарегистрирован в нескольких странах для лечения распространенного рака мочевого пузыря у пациентов, ранее получавших терапию.

В рамках обширной программы клинических исследований применение дурвалумаба изучается в виде монотерапии и в комбинациях с другими противоопухолевыми препаратами у пациентов с МРЛ, НМРЛ, раком мочевого пузыря, некоторыми видами злокачественных опухолей ЖКТ, раком яичника, эндометрия и другими солидными опухолями.

Опыт компании «АстраЗенека» в лечении злокачественных новообразований ЖКТ

Компания «АстраЗенека» ведет обширную программу разработок в области лечения злокачественных опухолей ЖКТ на основе ряда лекарственных препаратов, направленных на различные типы опухолей и стадии заболевания. В 2020 году на долю онкологических заболеваний ЖКТ пришлось около 5,1 млн новых случаев развития рака, которые унесли жизни примерно 3,6 млн человек³².

В рамках программы исследований компания «АстраЗенека» стремится улучшить результаты лечения рака желудка, печени, желчевыводящей системы, пищевода, поджелудочной железы, толстой и прямой кишки.

Дурвалумаб зарегистрирован в США и ряде других стран в комбинации с химиотерапией (гемцитабин + цисплатин) для лечения распространенного рака желчевыводящих путей, и в США в комбинации с тремелимумабом для лечения неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы. Дурвалумаб исследуется в комбинациях, в том числе с тремелимумабом, при раке печени, пищевода и желудка в рамках обширной программы развития, охватывающей ранние и поздние стадии заболевания в разных условиях.

Трастузумаб дерукстекан — конъюгат антитела с лекарственным препаратом, воздействующий на HER2, зарегистрирован в США и ряде других стран для лечения HER2-положительного распространенного рака желудка и исследуется при колоректальном раке. Трастузумаб дерукстекан разработан и выведен на рынок компанией «АстраЗенека» совместно с «Даичи Санкио».

Олапариб, первый в своем классе ингибитор PARP, зарегистрирован в США и ряде других стран для лечения метастатического рака поджелудочной железы с мутацией генов BRCA. Олапариб разрабатывается и выводится на рынок в сотрудничестве с компанией «МСД» («Мерк энд Ко., Инк.» в США и Канаде).

Опыт компании «АстраЗенека» в иммуноонкологии (ИО)

Линейка онкоиммунологических (ОИ) препаратов компании «АстраЗенека» представлена иммунотерапевтическими препаратами, цель которых — преодолеть подавление противоопухолевого иммунного ответа и задействовать иммунную систему организма в борьбе с опухолевыми клетками.

Компания «АстраЗенека» ищет новые подходы к противоопухолевой терапии, новые пути к улучшению исходов, предлагая пациентам препарат дурвалумаб в качестве монотерапии и в комбинации с тремелимумабом, а также иные варианты иммунотерапии, новаторские методы к лечению. Кроме того, в нашем противоопухолевом арсенале имеются иммунотерапевтические подходы следующего поколения, например, применение биспецифических антител, а также способы прицельным образом задействовать иммунные силы организма.

Компания «АстраЗенека» инвестирует средства в разработку ОИ препаратов, которые обеспечивают длительную выживаемость новых групп пациентов с опухолями разных типов. Компания проводит полноценную программу клинических исследований, в рамках которой передовые ОИ препараты применяются на ранних стадиях заболевания с целью достичь максимально благоприятных исходов.

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы

Метастатический рак предстательной железы связан с высокой смертностью³³. Развитие рака предстательной железы часто стимулируется мужскими половыми гормонами (андрогенами), включая тестостерон³⁴.

У пациентов с мКРРПЖ опухоль предстательной железы растет и метастазирует в другие части тела, несмотря на применение андроген-депривационной терапии для блокирования активности мужских половых гормонов¹¹. Приблизительно у 10–20% мужчин с распространенным раком предстательной железы в течение пяти лет разовьется кастрационно-резистентный рак предстательной железы (КРРПЖ), и как минимум у 84% из этих мужчин на момент постановки диагноза КРРПЖ будут присутствовать метастазы¹³. Среди пациентов без метастазов на момент постановки диагноза КРРПЖ у 33% мужчин существует вероятность развития метастазов в течение двух лет¹³.

Несмотря на успехи в лечении мКРРПЖ, достигнутые за последнее десятилетие с применением таксанов и новых гормональных препаратов (НГП), в этой популяции существует высокая неудовлетворенная потребность в более эффективных методах терапии^13,15,16,35.

Исследование PROpel

PROpel — рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование III фазы по оценке эффективности, безопасности и переносимости олапариба в комбинации с абиратероном по сравнению с плацебо в комбинации с абиратероном у мужчин с мКРРПЖ, которые ранее не получали химиотерапию или НГП для лечения мКРРПЖ.

Обе группы лечения также получали преднизон или преднизолон два раза в день. Первичной конечной точкой является рВБП, вторичные конечные точки включают общую выживаемость, время до второго прогрессирования или смерти и время до начала первой последующей терапии.

В исследовании III фазы PROpel олапариб применяется в комбинации с абиратероном — НГП, который воздействует на сигнальный путь андрогенового рецептора (АР).

Передача сигналов через АР задействует программу транскрипции, которая имеет решающее значение для роста и выживания опухолевых клеток при раке предстательной железы^36,37. Доклинические модели позволили выявить взаимодействие между сигналом, генерируемым PARP, и сигнальным путем АР, что объясняет комбинированный противоопухолевый эффект олапариба и НГП, таких как абиратерон, среди пациентов, страдающих от рака предстательной железы как с мутациями генов HRR, так и без них^38-40.

Было показано, что белок PARP1 необходим для транскрипционной активности андрогеновых рецепторов; таким образом, ингибирование PARP с помощью олапариба может нарушать экспрессию генов-мишеней андрогеновых рецепторов и повышать активность НГП^36,39,41. Кроме того, считается, что абиратерон может изменять/ингибировать транскрипцию некоторых генов HRR, что может приводить к дефициту гомологичной рекомбинации и повышать чувствительность к ингибированию PARP^38,40,42,43.

Для получения дополнительной информации об исследовании посетите веб-страницу ClinicalTrials.gov.

О препарате олапариб

Олапариб — это первый ингибитор PARP и первый таргетный препарат, блокирующий ответ на повреждение ДНК в клетках/опухолях с дефицитом гомологичной рекомбинации (HRD), например, при мутациях в генах BRCA1 и/или BRCA2 или при HRD, вызванном другими препаратами (такими как НГП).

Ингибирование PARP под действием олапариба приводит к захвату ферментов PARP, связанных с однонитевыми разрывами ДНК, остановке репликативной вилки, возникновению двунитевых разрывов ДНК и гибели опухолевых клеток.

На сегодняшний день олапариб зарегистрирован в ряде стран для лечения различных типов опухолей, включая поддерживающую монотерапию платиночувствительного рецидива рака яичников, а также монотерапию и комбинацию с бевацизумабом в качестве поддерживающей терапии первой линии при распространенном раке яичников с мутациями генов BRCA и дефицитом гомологичной рекомбинации (HRD) соответственно; также этот препарат применяется при HER2-отрицательном метастатическом раке молочной железы с герминальными мутациями генов BRCA (а также при местнораспространенном раке молочной железы в ЕС и Японии); для лечения HER2-отрицательного раннего рака молочной железы высокого риска (а также HER2-отрицательного раннего рака молочной железы высокого риска с мутациями генов BRCA в Японии), для лечения метастатического рака поджелудочной железы с герминальными мутациями генов BRCA и метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с мутациями генов HRR (с мутациями генов BRCA — только в ЕС и Японии). Олапариб зарегистрирован в Китае для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с мутациями генов BRCA, а также в качестве первой линии поддерживающей терапии распространенного рака яичников с мутациями генов BRCA.

В Российской Федерации олапариб зарегистрирован при следующих злокачественных новообразованиях:

Рак яичников

Препарат Линпарза® показан для:

• поддерживающей монотерапии впервые выявленного распространенного

эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального

рака высокой степени злокачественности с мутациями в генах BRCA у взрослых

пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую

химиотерапию первой линии;

• поддерживающей монотерапии платиночувствительного рецидива эпителиального

рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой

степени злокачественности у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный

ответ) на платиносодержащую химиотерапию.

Препарат Линпарза® в комбинации с бевацизумабом показан для:

• поддерживающей терапии впервые выявленного распространенного эпителиального

рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой

степени злокачественности у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный

ответ) на платиносодержащую химиотерапию первой линии в комбинации с

бевацизумабом.

Рак молочной железы

Препарат Линпарза® показан для:

• монотерапии метастатического HER2-негативного рака молочной железы у взрослых

пациентов с герминальными мутациями в генах BRCA, ранее получавших

неоадъювантную или адъювантную химиотерапию либо химиотерапию по поводу

метастатического заболевания.

Аденокарцинома поджелудочной железы

Препарат Линпарза® показан для:

• поддерживающей монотерапии метастатической аденокарциномы поджелудочной

железы с герминальными мутациями в генах BRCA у взрослых пациентов, у которых

не наблюдалось прогрессирования заболевания на платиносодержащей химиотерапии

первой линии.

Рак предстательной железы

Препарат Линпарза® показан для:

• монотерапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной

железы с герминальными или соматическими мутациями генов, участвующих в

репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации, у пациентов с прогрессированием

заболевания после терапии новыми гормональными препаратами.

Олапариб, который разрабатывается и поставляется на рынок совместно компаниями «АстраЗенека» и MSD, получили уже свыше 75 000 пациентов во всем мире. Олапариб изучается в рамках обширной программы клинических исследований. В ходе совместной работы компании «АстраЗенека» и MSD изучают влияние олапариба на различные типы PARP-зависимых опухолей при его применении в качестве монотерапии и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Олапариб составляет основу лучшего в отрасли портфеля новых перспективных лекарственных препаратов компании «АстраЗенека», направленно блокирующих механизмы ответа на повреждение ДНК в опухолевых клетках.

О стратегическом сотрудничестве компаний «АстраЗенека» и «МСД» в области онкологии

В июле 2017 года компании «АстраЗенека» и «Мерк энд Ко, Инк.» (Кенилворт, штат Нью-Джерси, США, известная как MSD за пределами США и Канады) объявили о глобальном стратегическом сотрудничестве в области онкологии для совместной разработки и коммерциализации олапариба (первого в мире ингибитора PARP) и селуметиниба (ингибитора митоген-активированной протеинкиназы [MEK]) для лечения различных типов рака.

Компании будут совместно разрабатывать олапариб и селуметиниб для применения в комбинации с другими потенциальными новыми лекарственными препаратами, а также в качестве монотерапии. Независимо друг от друга компании также будут разрабатывать олапариб и селуметиниб для применения в комбинации со своими собственными препаратами, блокирующими PD-L1 и PD-1.

Список источников:

1. Анализ обновленных данных Исследования DESTINY-Gastric02. Доступно по ссылке: https://oncologypro.esmo.org/meeting-resources/esmo-congress/updated-analysis-of-destiny-gastric02-a-phase-ii-single-arm-trial-of-trastuzumab-deruxtecan-t-dxd-in-western-patients-pts-with-her2-positive. По состоянию на ноябрь 2022 г.
2. Shitara K, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med 2020; 382:2419-2430.
3. Marcano-Bonilla L, et al. Biliary tract cancers: epidemiology, molecular pathogenesis and genetic risk associations. CCO. 2016;5(5).
4. What is Biliary Tract Cancer. Доступно по ссылке: https://www.esmo.org/content/download/266801/5310983/1/EN-Biliary-Tract-Cancer-Guide-for-Patients.pdf. По состоянию на ноябрь 2022 г.

5. Ouyang G, et al. The global, regional, and national burden of gallbladder and biliary tract cancer and its attributable risk factors in 195 countries and territories, 1990 to 2017: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Cancer. 2021;127:2238-2250.
6. Каприн, А. Д., Старинский, В. В. & Шахзадова, А. О. Злокачественные Новообразования В России В 2021 Году (Заболеваемость И Смертность). (МНИОИ им. П. А. Герцена, филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022).
7. МЗ РФ. Клинические рекомендации: Рак желчевыводящей системы (2020) (http://cr.rosminzdrav.ru/recomend/495_1 доступен на 20.04.2021).
8. Turkes F, et al. Contemporary Tailored Oncology Treatment of Biliary Tract Cancers. Gastroenterol Res Pract. 2019;2019:7698786.
9. Rawla, P. The Epidemiology of Prostate Cancer. World J Oncol. 2019;10(2):63-89.
10. IARC Globocan. Estimated number of incident cases and deaths Europe, both sexes, all ages (excl. NMSC). Доступно по ссылке: https://gco.iarc.fr/today/online-analysis-multi-bars?v=2020&mode=cancer&mode_population=countries&population=900&populations=908&key=total&sex=0&cancer=39&type=0&statistic=5&prevalence=0&population_group=0&ages_group%5B%5D=0&ages_group%5B%5D=17&nb_items=10&group_cancer=1&include_nmsc=0&include_nmsc_other=1&type_multiple=%257B%2522inc%2522%253Atrue%252C%2522mort%2522%253Atrue%252C%2522prev%2522%253Afalse%257D&orientation=horizontal&type_sort=0&type_nb_items=%257B%2522top%2522%253Atrue%252C%2522bottom%2522%253Afalse%257D#collapse-group-0-4. По состоянию наноябрь 2022 г.
11. Ng K, et al. Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer (mHSPC): Advances and Treatment Strategies in the First-Line Setting. Oncol Ther. 2020;8:209–230.
12. de Wit R, et al. Real-world evidence of patients with metastatic castration-resistant prostate cancer treated with cabazitaxel: comparison with the randomized clinical study CARD. Prostate Cancer Prostatic. 2022;2660.
13. Kirby M, et al. Characterising the castration-resistant prostate cancer population: systematic review. International Journal of Clinical Practice. 2021;65(11):1180-1192.
14. Smith MR, et al. Natural history of rising serum prostate-specific antigen in men with castrate nonmetastatic prostate cancer. J Clin Oncol. 2005;23(13):2918-25.
15. What is Changing in Advanced Prostate Cancer? Доступно по ссылке: https://www.urotoday.com/journal/everyday-urology-oncology-insights/articles/122176-what-is-changing-in-advanced-prostate-cancer.html. По состоянию наноябрь 2022 г.
16. Liu J, et al. Second-line Hormonal Therapy for the Management of Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: a Real-World Data Study Using a Claims Database. Scientific Report. 2020;10(4240):2020.
17. Mateo J, et al. DNA-Repair Defects and Olaparib in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2015; 373:1697-1708.
18. Casamayor M, et al. Targeted literature review of the global burden of gastric cancer. Ecancermedicalscience. 2018; 12:883;12:883.
19. SEER Cancer Stat Facts: Stomach Cancer. Доступно по ссылке: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/stomach.html. По состоянию на ноябрь 2022 г.
20. H et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021; 10.3322/caac.21660.
21. ВОЗ. International Agency of Cancer Research. Cancer Today. Stomach Incidence. 2020. Доступно по ссылке: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/7-Stomach-fact-sheet.pdf. По состоянию на ноябрь 2022 г.
22. Cancer Research UK. Stomach Cancer Survival Statistics. Доступно по ссылке: https://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/statistics-by-cancer-type/stomach-cancer/survival#heading-Zero. По состоянию на ноябрь 2022 г.
23. Iqbal N, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014; 2014:852748.
24. Abrahao-Machado LF, et al. HER2 testing in gastric cancer: An update. World J Gastroenterol.2016; 22(19):4619-4625.
25. Orditura M, et al. “Treatment of gastric cancer.” World Journal of Gastroenterology: WJG 20.7 (2014): 1635.
26. Thuss-Patience PC, et al. Trastuzumab emtansine versus taxane use for previously treated HER2-positive locally advanced or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (GATSBY): an international randomised, open-label, adaptive, phase 2/3 study. Lancet Oncol. 2017; 18(5):640-653.
27. Satoh T, et al. Lapatinib Plus Paclitaxel Versus Paclitaxel Alone in the Second-Line Treatment of HER2-Amplified Advanced Gastric Cancer in Asian Populations: TyTAN—A Randomized, Phase III Study. J Clin Oncol.2014; 32(19):2039‐
28. World Cancer Fact Sheet. Доступно по ссылке: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/900-world-fact-sheets.pdf. По состоянию на ноябрь 2022 г.
29. Marcano-Bonilla L, et al. Biliary tract cancers: epidemiology, molecular pathogenesis and genetic risk associations. CCO. 2016;5(5).
30. What is Biliary Tract Cancer. Доступно по ссылке: https://www.esmo.org/content/download/266801/5310983/1/EN-Biliary-Tract-Cancer-Guide-for-Patients.pdf. По состоянию на ноябрь 2022 г.

31. Banales JM, et al. Cholangiocarcinoma 2020: the next horizon in mechanisms and management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;17:557-588.
32. World Cancer Fact Sheet. Доступно по ссылке: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/900-world-fact-sheets.pdf. По состоянию на ноябрь 2022 г.
33. Chowdhury S, et al. Real-world outcomes in first-line treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: the prostate cancer registry. Target Oncol. 2020;15(3):301-315.
34. Net. Prostate Cancer: Types of Treatment. Доступно по ссылке: https://www.cancer.net/cancer-types/prostate-cancer/types-treatment#:~:text=Chemotherapy%20may%20help%20those%20with,a%20set%20period%20of%20time. По состоянию наноябрь 2022 г.
35. Beyond First-line Treatment of Metastatic Castrate-resistant Prostate Cancer. Доступно по ссылке: https://www.urotoday.com/library-resources/mcrpc-treatment/114592-beyond-first-line-treatment-of-metastatic-castrate-resistant-prostate-cancer.html. По состоянию наноябрь 2022 г.
36. Schiewer MJ, et al. Dual roles of PARP-1 promote cancer growth and progression. Cancer Discov. 2012;2(12):1134-1149.
37. Schiewer MJ & Knudsen KE. AMPed up to treat prostate cancer: novel AMPK activators emerge for cancer therapy. EMBO Mol Med. 2014;6(4):439-441.
38. Li L, et al. Androgen receptor inhibitor–induced “BRCAness” and PARP inhibition are synthetically lethal for castration-resistant prostate cancer. Sci Signal. 2017; 10(480):eaam7479.
39. Polkinghorn WR, et al. Androgen receptor signaling regulates DNA repair in prostate cancers. Cancer Discov. 2013;3(11):1245-1253.
40. Asim M, et al. Synthetic lethality between androgen receptor signalling and the PARP pathway in prostate cancer. Nat Commun. 2017;374(8).
41. Ju B-G, et al. A topoisomerase IIbeta-mediated dsDNA break required for regulated transcription. Science. 2006;312(5781):1798-1802.
42. Goodwin JF, et al. A hormone-DNA repair circuit governs the response to genotoxic insult. Cancer Discov. 2013;3(11):1254-1271.
43. Tarish FL, et al. Castration radiosensitizes prostate cancer tissue by impairing DNA double-strand break repair. Sci Transl Med. 2015; 7(312):312re11.