Печать таблеток рамиприла методом послойного наплавления

Введение. Артериальная гипертензия является одним из основных факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Медикаментозное лечение артериальной гипертензии сопряжено с рядом трудностей: часто требуется комбинированная терапия несколькими лекарственными препаратами с разными дозировками, возможное изменение как дозировок, так и лекарственных препаратов во время лечения в течение жизни пациента. Создать индивидуальные лекарственные препараты необходимой дозировки позволяют современные способы трехмерной печати.

Цель. Оценить пригодность применения Kollidon® VA 64 фирмы BASF в качестве матрицеобразующего полимера для изготовления таблеток рамиприла с немедленным высвобождением, содержащих разные терапевтические дозы, напечатанные методом послойного наплавления (FDM-печать).

Материалы и методы. Субстанция: рамиприл; вспомогательные вещества: Kollidon® VA 64, Kollidon® CL-F, Soluplus®, полиэтиленгликоль 1500, натрия карбонат безводный, Poloxamer 188, натрия стеарил фумарат, маннитол; реактивы: хлористоводородная кислота, ацетонитрил для ультра-ВЭЖХ, натрия октансульфонат для ВЭЖХ, кислота ортофосфорная 85 %, натрия перхлорат чда, триэтиламин, стандартный образец рамиприла USP (№1598303). Филаменты с рамиприлом получали методом экструзии расплава на лабораторном экструдере Haake™ miniCTW (Thermo Fisher Scientific). Таблетки печатали на 3D-принтере индивидуальной сборки. Полученные FDM-печатью таблетки были изучены на истираемость, прочность на сжатие. Однородность дозирования филамента и количественное определение рамиприла и примесей в таблетках определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на хроматографе жидкостном LC Shimadzu Prominence. Термический анализ проводился для филаментов и таблеток с целью определения стабильности рамиприла после температурного воздействия на дифференциальном сканирующем калориметре DSC 3+ Mettler Toledo. Также стабильность рамиприла определялась методом рамановской спектроскопии на аналитической системе комбинационного рассеяния света ОРТЕС-785TRS-2700.

Результаты и обсуждение. Были получены филаменты диаметром 1,75 мм, содержащие рамиприл, экструзией расплава при температуре 105 °С однородные по количественному содержанию действующего вещества. Из полученных филаментов напечатаны таблетки пяти конфигураций с тремя заполнениями: 30 %, 50 % и 100 %. Температурной деградации рамиприла в филаментах и таблетках не наблюдается. Подобран состав, позволяющий снизить температуру плавления смеси относительно матрицеобразующего полимера, что позволило понизить температуру обработки. Изучение кинетики высвобождения рамиприла из таблеток различного заполнения с крышкой и без крышки показало, что таблетки со 100 % заполнением обеспечивают немедленное высвобождение рамиприла.

Заключение. Kollidon® VA 64 пригоден в качестве матрицеобразующего полимера для изготовления таблеток рамиприла с немедленным высвобождением. Kollidon® VA 64 обеспечивает необходимые физические и технологические свойства филамента, требуемые для FDM-печати.

1. Douroumis D. 3D printing of pharmaceutical and medical applications: a new era. Pharmaceutical Research. 2019;36(3):42. DOI: 10.1007/s11095-019-2575-x.

2. Souto E. B., Campos J. C., Filho S. C., Teixeira M. C., Martins-Gomes C., Zielinska A., Carbone C., Silva A. M. 3D printing in the design of pharmaceutical dosage forms. Pharmaceutical development and technology. 2019;24(8):1044–1053. DOI: 10.1080/10837450.2019.1620426.

3. Lamichhane S., Bashyal S., Keum T., Noh G., Seo J. E., Bastola R., Choi J., Sohn D. H., Lee S. Complex formulations, simple techniques: Can 3D printing technology be the Midas touch in pharmaceutical industry? Asian journal of pharmaceutical sciences. 2019;14(5):465–479. DOI: 10.1016/j.ajps.2018.11.008.

4. Goyanes A., Fina F., Martorana A., Sedough D., Gaisford S., Basit A. W. Development of modified release 3D printed tablets (printlets) with pharmaceutical excipients using additive manufacturing. International Journal of pharmaceutics. 2017;527(1–2):21–30. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.05.021.

5. Trenfield S. J., Awad A., Goyanes A., Gaisford S., Basit A. W. 3D printing pharmaceuticals: drug development to frontline care. Trends in pharmacological sciences. 2018;39(5):440–451. DOI: 10.1016/j.tips.2018.02.006.

6. Chandekar A., Mishra D. K., Sharma S., Saraogi G. K., Gupta U., Gupta G. 3D printing technology: a new milestone in the development of pharmaceuticals. Current pharmaceutical design. 2019;25(9):937– 945. DOI: 10.2174/1381612825666190507115504.

7. Narkevich I. A., Flisyuk E. V., Terent’eva O. A., Semin A. A. Additive manufacturing technologies for pharmaceutics. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2018;51(11):1025–1029. DOI: 10.1007/s11094-018-1733-5.

8. Goyanes A., Buanz A. B. M., Hatton G. B., Gaisford S., Basit A. W. 3D printing of modified-release aminosalicylate (4-ASA and 5-ASA) tablets. European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics. 2015;89:157–162. DOI: 10.1016/j.ejpb.2014.12.003.

9. Блынская Е. В., Тишков С. В., Алексеев К. В. Технологии трехмерной печати для производства лекарственных форм. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2018;(3):10–19.

10. Pereira B. C., Isreb A., Isreb M., Forbes R. T., Oga E. F., Alhnan M. A. Additive manufacturing of a Point-of-Care «Polypill»: fabrication of concept capsules of complex geometry with bespoke release against cardiovascular disease. Advanced healthcare materials. 2020;9(13):2000236. DOI: 10.1002/adhm.202000236.

11. Pereira B. C., Isreb A., Forbes R. T., Dores F., Habashy R., Petit J., Alhnan M. A., Oga E. F. «Temporary Plasticiser»: A novel solution to fabricate 3D printed patient-centred cardiovascular «Polypill» architectures. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2019;135:94–103. DOI: 10.1016/j.ejpb.2018.12.009.

12. Robles-Martinez P., Xu X., Trenfield S. J., Awad A., Goyanes A., Telford R., Basit A. W., Gaisford S. 3D printing of a multi-layered Polypill containing six drugs using a novel stereolithographic method. Pharmaceutics. 2019;11(6). DOI: 10.3390/pharmaceutics11060274.

13. Khaled S. A., Burley J. C., Alexander M. R., Yang J., Roberts C. J. 3D printing of five-in-one dose combination polypill with defined immediate and sustained release profiles. Journal of controlled release. 2015;217:308–314. DOI: 10.1016/j.jconrel.2015.09.028.

14. Шадрин А. А., Флисюк Е. В., Смехова И. Е. Исследование кинетики растворения рамиприла и лерканидипина из комбинированного лекарственного препарата. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016;(3):152–156.