Синтез N-ацилфенилацетамидов и N-ацил-β-кетоамидов и их влияние на ЦНС

Введение. Одним из перспективных направлений поиска биологически активных соединений является молекулярное конструирование биологически активных соединений, содержащих заведомо значимый фармакоформный фрагмент. В данной статье в качестве центроида (scaffold) для поиска биологически активных соединений рассматриваются производные фенилуксусной кислоты. Однако особый интерес представляет производное фенилацетамид, его фрагмент входит в строение препарата атенолола. Оптимизация методов синтеза N-ацилфенилацетамидов и N-ацил-β-кетоамидов позволит расширить границы молекулярного конструирования и целенаправленного синтеза биологически активных веществ, содержащих в качестве центроида фрагмент фенилуксусной кислоты.

Цель. Оптимизировать методы синтеза N-ацилфенилацетамидов и N-ацил-β-кетоамидов и выявить фармакологическое влияние синтезированных соединений на ЦНС.

Материалы и методы. Получение целевых N-ацилфенилацетамидов осуществлялось путем взаимодействия 2-фенилацетамида с ангидридами карбоновых кислот в условиях кислотного катализа. Следующим этапом синтеза являлось получение N-ацил-β-кетоамидов взаимодействием синтезированных N-ацилфенилацетамидов с ангидридами карбоновых кислот в присутствии катализатора трифторида бора диацетата. Строение полученных соединений подтверждено ИК-, ¹H ЯМР-спектрометрией. Индивидуальность и чистоту полученных соединений контролировали тонкослойной хроматографией. Исследование синтезированных соединений на ЦНС осуществлялось в тестах «УРПИ», «ТЭИ» и «Водный лабиринт Морриса».

Результаты и обсуждение. В результате исследования синтезированы N-ацилфенилацетамиды и N-ацил-β-кетоамиды. Суть оптимизации методики синтеза N-ацилфенилацетамидов является в замене хлорной 65 % на концентрированную серную кислоту. В ¹H ЯМР-спектрах, подтверждающих структуры синтезированных соединений выявлены важные характерные признаки для N-ацетил-3-оксо-2- фенилпентанамида (VI) и N-ацетил-3-оксо-2-фенилгексанамида (VIII), содержащие хиральный центр. Полученные вещества обладают выраженным влиянием на ЦНС, их ноотропная активность заключается в уменьшении выраженности сенсомоторных нарушений у животных. В результате исследования выявлены соединения-лидеры, превосходящие действие препарата сравнения пирацетам.

Заключение. Осуществлённое исследование подтверждает целесообразность поиска высокоэффективных и безопасных ноотропных средств в ряду ацилированных производных амида фенилуксусной кислоты.

1. Машковский М. Д. Лекарственные средства. 15-е изд. М.: ООО «Издательство Новая Волна»; 2005. 169 c.

2. Вартанян Р. С. Синтез основных лекарственных средств. М.: Медицинское информационное агенство; 2004. 233 с.

3. Орлов В. Д., Липсон В. В., Иванов В. В. Медицинская химия. Харьков: Фолио; 2005. 193 с.

4. Воронков А. В., Поздняков Д. И., Мирошниченко К. А., Потапова А. А., Кодониди И. П., Аненко Д. С. Производные пиримидина – перспективные корректоры метаболических и функциональных нарушений головного мозга в условиях хронической травматической энцефалопатии. Вестник смоленской государственной медицинской академии. 2019;18(3):18–24.

5. Кодониди И. П., Аненко Д. С., Терехов А. Ю., Сидорская С. Ю., Григорянц Э. Г. Синтез 2,6-диалкильных производных пиримидин-4(1h)-она, обладающих противовоспалительным действием. Фармация. 2021;70(1):11–17. DOI: 10.29296/25419218-2021-01-02.

6. Kim K., Kim D., Lee H., Lee T. H., Kim K-Y., Kim H. New Pyrimidinone-Fused 1,4-Naphthoquinone Derivatives Inhibit the Growth of Drug Resistant Oral Bacteria. Biomedicines. 2020;8(6)160. DOI: 10.3390/biomedicines8060160.

7. Kelada M., Walsh J. M. D., Devine R. W., McArdle P., Stephens J. C. Synthesis of pyrazolopyrimidinones using a "one-pot" approach under microwave irradiation. Beilstein Journal of Organic Chemistry. 2018;14:1222–1228. DOI: 10.3762/bjoc.14.104.

8. MacDonald J. A., Sutherland C., Carlson D. A., Bhaidani S., Al-Ghabkari A., Sward K., Haystead T. A. J., Walsh M. P. A Small Molecule Pyrazolo[3,4-d]Pyrimidinone Inhibitor of Zipper-Interacting Protein Kinase Suppresses Calcium Sensitization of Vascular Smooth Muscle. Molecular Pharmacology. 2016;89(1):105–117. DOI: 10.1124/mol.115.100529.

9. Elsharif A. M. Synthesis of New Pyrimidinone Derivatives and Their Respective Biological Structure Assessment. Orient Journal of Chemistry. 2019;35(2):658–667. DOI: 10.13005/ojc/350221.

10. Bederson J. B., Pitts L. H., Tsuji M., Nishimura M. C., Davis R. L., Bartkowski H. Rat middle cerebral artery occlusion: evaluation of the model and development of a neurologic examination. Stroke. 1986;17:472–476.

11. Cohen P. A., Zakharevich I., Gerona R. Presence of Piracetam in Cognitive Enhancement Dietary Supplements. JAMA Internal Medicine. 2019;180(3):458–459. DOI: 10.1001/jamainternmed.2019.5507.

12. Keil U., Scherping I., Hauptmann S., Schuessel K., Eckert A., Müller W. E. Piracetam improves mitochondrial dysfunction following oxidative stress. British Journal of Pharmacology. 2005;147(2):199–208. DOI:10.1038/sj.bjp.0706459.

13. Миронов А. Н., ред. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К; 2012. 944 с.

14. Fleming S. M, Ekhator O. R., Ghisays V. Assessment of Sensorimotor Function in Mouse Models of Parkinson’s Disease. Journal of Visualized Experiments. 2013;76:50303. DOI: 10.3791/50303.

15. Плотникова Е. Ю., Грачева Т. Ю., Синьков М. А., Сухих А. С. Анализ ошибок при проведении сравнительных исследований клинической и экономической эффективности на примере дженериков урсодезоксихолевой кислоты. РМЖ. 2019;27(5):3–7.

16. Hayashi M., Bachman S., Hashimoto S., Eichman C. C., Stoltz B. M. Ni-Catalysed Enantioselective C-Acylation of α-substituted Lactams. Journal of the American Chemical Society. 2016;138(29):8997–9000. DOI: 10.1021/jacs.6b02120.

17. Moradian M., Amini A., Naeimi H. Zncl2@MWCNTs nanocomposite as an efficient and reusable catalyst for direct regioselective ortho C-acylation of phenolic compounds under solvent-free and microwave conditions. Green Chemistry Letters and Reviews. 2017;10(4):228–234. DOI: 10.1080/17518253.2017.1349194.

18. Lee J., Hong M., Jung Y., Cho E., Rhee H. Synthesis of 1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazoles by microwave-assisted N-acylation of amide derivatives and the consecutive reaction with hydrazine hydrochlorides. Tetrahedron. 2012;68(8):2045–2051.

19. Li W., Zheng Y., Qu E., Bai J. β-Keto Amides: A Jack-of-All-Trades Building Block in Organic Chemistry. European Journal of Organic Chemistry. 2021;37:5151–5192. DOI: 10.1002/ejoc.202100692.

20. Оспанов М. А., Турмуханова М. Ж., Мурзагулова К. Б., Абилов Ж. А. Стереохимические особенности непредельных аминодиэфиров – полупродуктов в синтезе рихлокаина. Вестник КазНУ. Серия химическая. 2014;3(75):361–368. DOI: 10.15328/chemb_2014_361-68.

21. Терней А. Л. Современная органическая химия. Пер. с англ. В 2 томах. 2 том. М.: Мир; 1981. C. 559–561.

22. Пакальнис В. В., Зерова И. В., Якимович С. И. Взаимодействие ароил- и гетероароилтрифторацетонов с ацилгидразинами: регионаправленность и таутомерия продуктов конденсации. ЖОХ. 2007;77:1665–1676.

23. Мещерякова С. А. Синтез, свойства, структура и биологическая активность новых S и N-производных пиримидина. Дис. ... докт. фарм. наук. Уфа; 2015. 205 с. Доступно по: https://www.dissercat.com/content/sintez-svoistva-struktura-i-biologicheskaya-aktivnost-novykh-s-i-n-proizvodnykh-pirimidina. Ссылка активна на 29.12.2021.