Preview

Разработка и регистрация лекарственных средств

Расширенный поиск

Том 11, № 1 (2022)
Скачать выпуск PDF

ОТ РЕДАКЦИИ 

10-14 1390
Аннотация

Научно-практическая конференция «Разработка и регистрация лекарственных средств: применение правил GLP ЕАЭС» прошла в онлайн-формате 17 декабря 2021. Организаторами конференции выступили ООО «Центр Фармацевтической Аналитики» и научно-производственный журнал «Разработка и Регистрация лекарственных средств». Мероприятие было организовано при поддержке коллег из Статэндокс Академии.

15-19 779
Аннотация

В работе, на примере воспоминаний профессора В. Н. Ипатьева, кратко представлена история возрождения химической промышленности молодой Советской республики в период с 1917 по 1927 гг. В первой части статьи описаны первые шаги Советской власти по восстановлению отечественной химической промышленности. Осознав важность химической промышленности, как составной части оборонного комплекса государства, правительство РСФСР приступило к последовательному восстановлению предприятий, разрушенных во время двух революций и гражданской войны. С организацией ВСНХ и отдела химической промышленности начинаются планомерные посещения предприятий химической промышленности с целью их обследования, переоборудования и запуска. Все это происходило в тяжелейших условиях продолжающейся гражданской войны и всеобщей разрухи. Кратко описана национализация мелких и крупных предприятий, а также организация Государственного института научно-технических исследований (ГОНТИ), специализированного издательства, различных химических кооперативов.

20-21 771
Аннотация

Новый CA-310 представляет собой трансформируемый титратор Карла Фишера, который можно легко переключить с кулонометрического измерения на объемное или наоборот, что позволит определить содержание воды от 1 ppm до 100 %.

ПОИСК И РАЗРАБОТКА НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 

23-31 1186
Аннотация

Introduction. Malaria is the sixth leading cause of death worldwide. According to a WHO survey (2019-2020), the total number of malaria deaths is estimated to be 409000. Plasmodium falciparum and Plasmodium vivax are major malaria parasites, particularly in subtropical areas.

Materials and methods. In the present study, we used a transcriptome analysis of raw RNA sequence data to identify and characterize the differentially expressed genes in Plasmodium falciparum chloroquine-sensitive and chloroquine-resistant strains, as well as Plasmodium vivax primaquine sensitive and primaquine resistant strains. The raw RNA sequence data were obtained from the NCBI SRA database using the Accession IDs PRJNA308455, SRR14191963, and SRR332573.

Results and discussion. The sequence of raw RNA was quantified, mapped, and annotated. The total number of reads mapped to the reference genome for Plasmodium falciparum was found to be 45474448 and for Plasmodium vivax was 38226870. The Cufflinks-Cuffdiff tool was used to identify differentially expressed genes in Plasmodium falciparum and Plasmodium vivax sensitive and resistant strains. This differentially expressed gene was further annotated and plotted using the "Limma" package of Bioconductor. The PPI network was constructed in String Database and Cytoscape software. Pathway enrichment analysis of list differentially expressed gene performed using KEGG and GO tool.

Conclusion. In sensitive and resistant strains, comparative transcriptome analysis revealed differentially regulated gene expression patterns.

32-39 978
Аннотация

Введение. Лактоферрин – биологически активное вещество, природный гликопротеин, относящийся к семейству железосодержащих белков трансферринов. Настоящая статья посвящена обзору литературных данных о свойствах и перспективах применения лактоферрина в медицине и ветеринарии.

Текст. Проблема широкого использования такого многообещающего с точки зрения фармакологии агента, как лактоферрин, заключается в необходимости использования большого объема сырья, сложности извлечения его из сельскохозяйственного сырья и последующей очистки. Ввиду этого в настоящее время весьма перспективным является использование трансгенных животных для получения такого ценного соединения в необходимом объеме. Лактоферрин впервые был обнаружен в коровьем молоке в 1939 году. В течение последующих лет был подтвержден широкий спектр биологической активности лактоферрина, постоянно устанавливаются новые свойства данного белка. Наиболее исследованы иммуномодулирующее действие, противовоспалительная, антимикробная, противовирусная, противогрибковая активность лактоферрина, начаты изыскания возможности применения данного соединения для лечения и профилактики новой коронавирусной инфекции SARS-CoV-2, а также для предотвращения постковидных осложнений. В последние годы активно исследуется противоопухолевая активность лактоферрина, перспективы использования в качестве биомаркера для ранней диагностики нейродегенертивных заболеваний. Особенную роль лактоферрин может играть в процессе доставки лекарственных средств к органам-мишеням, а также при изготовлении функциональных продуктов питания и различных лекарственных препаратов как для человека, так и для животных.

Заключение. Таким образом, в результате анализа научной литературы о широком спектре биологической активности лактоферрина перспективной и целесообразной является разработка составов и технологии лекарственных препаратов, функциональных продуктов питания, ветеринарной и животноводческой продукции на основе данного соединения.

40-49 880
Аннотация

Введение. Одним из перспективных направлений поиска биологически активных соединений является молекулярное конструирование биологически активных соединений, содержащих заведомо значимый фармакоформный фрагмент. В данной статье в качестве центроида (scaffold) для поиска биологически активных соединений рассматриваются производные фенилуксусной кислоты. Однако особый интерес представляет производное фенилацетамид, его фрагмент входит в строение препарата атенолола. Оптимизация методов синтеза N-ацилфенилацетамидов и N-ацил-β-кетоамидов позволит расширить границы молекулярного конструирования и целенаправленного синтеза биологически активных веществ, содержащих в качестве центроида фрагмент фенилуксусной кислоты.

Цель. Оптимизировать методы синтеза N-ацилфенилацетамидов и N-ацил-β-кетоамидов и выявить фармакологическое влияние синтезированных соединений на ЦНС.

Материалы и методы. Получение целевых N-ацилфенилацетамидов осуществлялось путем взаимодействия 2-фенилацетамида с ангидридами карбоновых кислот в условиях кислотного катализа. Следующим этапом синтеза являлось получение N-ацил-β-кетоамидов взаимодействием синтезированных N-ацилфенилацетамидов с ангидридами карбоновых кислот в присутствии катализатора трифторида бора диацетата. Строение полученных соединений подтверждено ИК-, 1H ЯМР-спектрометрией. Индивидуальность и чистоту полученных соединений контролировали тонкослойной хроматографией. Исследование синтезированных соединений на ЦНС осуществлялось в тестах «УРПИ», «ТЭИ» и «Водный лабиринт Морриса».

Результаты и обсуждение. В результате исследования синтезированы N-ацилфенилацетамиды и N-ацил-β-кетоамиды. Суть оптимизации методики синтеза N-ацилфенилацетамидов является в замене хлорной 65 % на концентрированную серную кислоту. В 1H ЯМР-спектрах, подтверждающих структуры синтезированных соединений выявлены важные характерные признаки для N-ацетил-3-оксо-2- фенилпентанамида (VI) и N-ацетил-3-оксо-2-фенилгексанамида (VIII), содержащие хиральный центр. Полученные вещества обладают выраженным влиянием на ЦНС, их ноотропная активность заключается в уменьшении выраженности сенсомоторных нарушений у животных. В результате исследования выявлены соединения-лидеры, превосходящие действие препарата сравнения пирацетам.

Заключение. Осуществлённое исследование подтверждает целесообразность поиска высокоэффективных и безопасных ноотропных средств в ряду ацилированных производных амида фенилуксусной кислоты.

51-58 868
Аннотация

Введение. Одним из подходов в иммунотерапии солидных опухолей головного мозга является применение онколитических вирусов. Вакцинные штаммы вируса кори рассматривают в качестве перспективных кандидатов для терапии мезотелиомы, нейробластомы и мультиформной глиобластомы. Гиперэкспрессия рецептора CD46 и других белков на поверхности злокачественных клеток позволяет вирусу кори таргетно инфицировать и лизировать опухоль, индуцируя иммунный ответ. Однако широкая иммунизация населения и устойчивость новообразований к онколизу представляют трудности в клинической практике.

Текст. В настоящем обзоре обсуждаются подходы к модификации генома вируса кори с целью повысить таргетность виротерапии, преодолеть существующий иммунитет и усилить онколитический эффект. Показано, что экспрессия провоспалительных цитокинов на вирусных частицах приводит к регрессии опухоли у мышей и запускает Т-клеточный ответ. Для преодоления вирус-нейтрализирующих антител применяются подходы по экранированию вирусных частиц, использованию клеток-носителей и изменению эпитопа белка, обеспечивающего проникновение вируса в клетку. Кроме того, вставка репортерных генов позволяет отслеживать инфицирование таргентных клеток in vivo. Комбинация с новейшими методами иммунотерапии, такими как ингибиторы иммунных контрольных точек, демонстрирует синергизм эффектов, что позволяет рассчитывать на успешное применение сочетанных подходов в терапии рефрактерных опухолей.

Заключение. Аттенуированные штаммы вируса кори представляют собой удобную и безопасную платформу для иммунотерапии опухолей головного мозга.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ 

59-67 950
Аннотация

Введение. При переносе технологии косметического эмульсионного крема из лабораторных условий на полупромышленное оборудование необходимо определить критические показатели процесса, которые позволят достигнуть результатов без потери качества конечного продукта.

Цель. Цель исследования – подтверждение эффективности разработанной технологии производства эмульсионного крема в условиях масштабирования.

Материалы и методы. В качестве активных веществ использовали бадана толстолистного экстракт сухой, салициловую кислоту, диметикон, ментол и октипирокс; эмолентов – масло виноградных косточек, кокосовое масло, касторовое масло; эмульгаторов и соэмульгаторов – моноглицериды дистиллированные, воск эмульсионный, ланолин безводный, кремофор А25; увлажнителя – глицерин; щелочного агента, регулятора pH – триэтаноламин; консерванта – Эуксил 9010; ароматизатора – эфирное масло розового дерева, растворителя – вода очищенная. Смешение фаз и эмульгирование осуществляли в установке с планетарной мешалкой PRS AR 403 (ERWEKA GmbH, Германия), дозирование в герметичную пластиковую тару – на установке дозирования мазей FDS II AR 403 (ERWEKA GmbH, Германия). Исследование физико-химических и структурно-механических свойств крема проводили согласно ГОСТ 29188.2-2014 и ГОСТ 29188.3-91.

Результаты и обсуждение. В условиях масштабирования наработано 3 пилотных серии косметического эмульсионного крема для профилактики сухой себореи кожи головы на основе бадана толстолистного экстракта сухого. Крем, полученный как в пилотную, так и лабораторную фазы, соответствовал всем требованиям Технического регламента Таможенного союза (ТР ТС) 009/2011 «О безопасности парфюмерно-косметической продукции», что подтверждает воспроизводимость разработанной технологии производства. Увеличение загрузки в 20 раз не влияло на способы введения компонентов и их процентное соотношение. Для определения возможности переноса технологии из условий лаборатории в условия полупромышленного производства были проанализированы технологические характеристики оборудования на способность осуществить требуемый технологический процесс, с помощью диаграммы Исикавы определены риски и установлены причинно-следственные связи процесса производства. Установлены наиболее важные показатели технологического процесса – это температура, количество оборотов мешалки и время перемешивания.

Заключение. На полупромышленном оборудовании GMP тренинг-центра осуществлено масштабирование технологии получения косметического эмульсионного крема на основе бадана толстолистного экстракта сухого. Составлена причинно-следственная диаграмма (диаграмма Исикавы). Учет возможных рисков при производстве эмульсионного крема (число оборотов мешалки, время перемешивания, температура) позволил получить стабильный продукт, соответствующий всем требованиям ТР ТС 009/2011 «О безопасности парфюмернокосметической продукции». Показана воспроизводимость технологического процесса.

68-73 824
Аннотация

Введение. Для сокращения кратности приема целекоксиба, как высокоэффективного средства последнего поколения для лечения воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата, целесообразна разработка лекарственных форм с модифицированным высвобождением, что позволит снизить проявление побочных эффектов и затраты на лечение.

Цель. Разработка составов гранул целекоксиба пролонгированного высвобождения.

Материалы и методы. Эксперименты проведены с материалами и на оборудовании научной лабораторий компании LEM pharma (г. Хама, Сирия). Физико-химические и технологические свойства экспериментальных образцов гранул и таблеток целекоксиба определены по методикам Американской фармакопеи USP 41 NF 36 издания.

Результаты и обсуждение. Осуществлен подбор вспомогательных веществ, в частности целлюлозных полимеров для контроля высвобождения целекоксиба и предложены составы шести модельных образцов гранул. Определены технологические характеристики образцов гранул (индексы Hausner, Carr, плотность распределения и влагосодержание), с помощь теста растворени установлена их пригодность для получения капсул и матричных таблеток пролонгированного высвобождения.

Заключение. Разработаны составы гранул с пролонгированным высвобождением целекоксиба, которые могут быть использованы для получения капсул, а также матричных таблеток в качестве конечной фармацевтической формы.

75-81 829
Аннотация

Введение. В лечении инфекционно-воспалительных заболеваний востребованы действующие вещества (ДВ), характеризующиеся низкой резистентностью микроорганизмов, высокой специфичностью механизма действия и широким спектром антимикробной активности. Фуразолидон (ФЗ) – ДВ отвечающее данным критериям, однако тот факт, что он практически нерастворим в воде существенно ограничивает его применение. Повысить растворимость и скорость растворения ДВ с низкой растворимостью в воде позволяет метод твердых дисперсий (ТД). Предшествующие исследования свидетельствуют об увеличении растворимости и скорости растворения ФЗ в воде из ТД с поливинилпирролидоном-24 000 (ПВП-24 000)в соотношении с ДВ > 6 : 1 по массе. Вследствие этого, становится возможным введение ТД ФЗ в состав быстрорастворимых шипучих лекарственных форм, например, гранул для получения растворов для наружного применения для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний.

Цель. Разработка состава и технологии получения шипучих гранул на основе твердых дисперсий ФЗ для получения раствора для наружного применения.

Материалы и методы. Субстанция ФЗ, поливинилпирролидон-24 000 ± 2000 (ПВП-24 000 ± 2000), винная кислота, яблочная кислота, натрия карбонат безводный, спирт этиловый 96 %, вода очищенная. Грануляты получали методом гранулирования в псевдоожижженном слое. Анализ полученных гранул проводили по показателям: описание, размер гранул, потеря в массе при высушивании, распадаемость, однородность дозирования согласно ОФС.1.4.1.0004.15 «Гранулы». Также осуществляли качественное и количественное определение ДВ, анализировали рН водного раствора гранул. С целью изучения стабильности и сроков годности образцы гранул были заложены на хранение согласно ОФС.1.10009.15 «Стабильность и сроки годности лекарственных средств».

Результаты и обсуждение. Разработаны состав и технология шипучих гранул ФЗ для получения раствора для наружного применения. Гранулы получены методом раздельного гранулирования основного (содержащего ТД ДВ) и кислотного компонентов с последующим смешиванием в соотношениях, обеспечивающих получение раствора ФЗ с концентрацией 0,004 % в воде комнатной температуры. Проведена оценка качества, полученных составов, определены срок годности (2 года) и условия хранения (в сухом защищенном от света месте при температуре 25 °С) разработанных составов гранул.

Заключение. В результате технологических и химико-фармацевтических исследований с помощью метода ТД разработана новая лекарственная форма ФЗ – шипучие гранулы, позволяющая получать водный раствор с концентрацией ДВ 0,004 % меньше, чем за 5 минут без нагревания. По результатам работы подана заявка в Роспатент № 2021105988 от 10.03.2021 г. «Быстрорастворимая лекарственная форма фуразолидона и способ ее получения».

82-89 858
Аннотация

Введение. В лаборатории разработки лекарственных форм ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России разработана композиция инъекционной липосомальной лекарственной формы на основе соевого фосфатидилхолина гидрофобного аналога гипоталамического гормона соматостатина − цифетрилина, предназначенного для терапии нейроэндокринных опухолей.

Цель. Определение оптимальных технологических условий процесса получения липосомальной лекарственной формы цифетрилина.

Материалы и методы. В работе использована субстанция цифетрилина, синтезированная в лаборатории химического синтеза ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России (Россия); соевый фосфатидилхолин S PC и полиэтиленгликоль-2000- дистеароилфосфатидилэтаноламин, произведенные компанией Lipoid GmbH (Германия); холестерин ≥99 % (Sigma-Aldrich, Япония). Для приготовления фосфолипидных везикул, загруженных цифетрилином и «пустых», применяли метод гидратации липидной пленки с последующей экструзией или гомогенизацией дисперсии многослойных липосом. Полученные образцы липосомальной дисперсии оценивали по показателям качества − эффективность включения цифетрилина в везикулы, их средний размер и поверхностный заряд (дзета-потенциал), вязкость дисперсии. Для оценки данных характеристик применены методы спектрофотометрии, лазерной спектроскопии рассеяния, определения электрофоретической подвижности частиц и вискозиметрии.

Результаты и обсуждение. Установлено, что наиболее подходящим органическим растворителем для получения раствора цифетрилина и липидных компонентов лекарственной формы является хлороформ. Продолжительность периода высушивания липидной пленки под вакуумом для удаления остаточного растворителя определяется соотношением объема используемой отгонной колбы и массой ее загрузки. При этом смыв липидной пленки водой для инъекций следует проводить в условиях пониженного давления и комнатной температуры. Для получения дисперсии однослойных липосом цифетрилина требуемого размера с сохранением высокого уровня включения лекарственного вещества в везикулы выбран метод экструзии с использованием нейлоновых и поликарбонатных мембран с диаметром пор фильтра 0,22 и 0,2 мкм, соответственно.

Заключение. Определены оптимальные технологические условия процесса получения липосомальной лекарственной формы в виде дисперсии гидрофобного аналога гипоталамического гормона соматостатина − цифетрилина.

МЕТОДЫ АНАЛИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 

90-97 880
Аннотация

Введение. Ивермектин известен как ветеринарное средство с широким спектром действия в отношении эндо- и экзопаразитов сельскохозяйственных животных, что делает его применение перспективным. Поэтому в настоящее время исследуется возможность создания пролонгированнных парентеральных лекарственных форм с использованием полимерных биоразлагаемых носителей. Для осуществления их контроля качества необходима методика количественного определения активного вещества. Большинство предложенных ранее методик отличаются трудоемкой пробоподготовкой, сложным составом подвижной фазы или длительным временем анализа, поэтому в ходе разработки инъекционного пролонгированного препарата ивермектина на основе микрочастиц поликапролактона была предложена новая методика количественного определения ивермектина, отличающаяся простотой и пригодная для применения на производстве.

Цель. Разработка методики количественного определения ивермектина в составе микрочастиц поликапролактона и проведение ее валидации.

Материалы и методы. В качестве объекта исследования использовали микрочастицы поликапролактона содержащие инкапсулированный ивермектин. Методика количественного определения ивермектина в исследуемом образце разрабатывалась на высокоэффективном жидкостном хроматографе Dionex UltiMate 3000 (Thermo Fisher Scientific, США), оснащенном диодно-матричным детектором.

Результаты и обсуждение. В настоящей работе изучены различные условия количественного определения ивермектина в составе микрочастиц поликапролактона. На основании полученных данных и результатов разработана методика, обладающая оптимальной пробоподготовкой и условиями проведения анализа.

Заключение. В результате проведения разработки методики выбраны условия проведения анализа, которые позволяют оценивать количественное содержание ивермектина в образце. Проведена валидация методики по параметрам специфичность, аналитическая область, линейность, правильность, повторяемость и внутрилабораторная прецизионность.

99-105 916
Аннотация

Введение. Растровая электронная микроскопия это современный и перспективный метод анализа, с помощью которого становится возможным описать идентификационные признаки растений, относящихся к одному роду и имеющих сходные морфологические признаки, а также провести микрорентгенструктурный анализ образца в выделенной области с высокой точностью. Метод используется для изучения морфологии поверхности и экспресс определения состава элементов в различных сферах однако, применение метода растровой электронной микроскопии для анализа растительного сырья в фармации ограничено.

Цель. Целью исследования являлось изучение видов рода Persicaria Mill. с помощью метода растровой электронной микроскопии.

Материалы и методы. Для проведения исследования в качестве объектов выступали горец почечуйный (Persicaria maculosa S.F. Gray), горец перечный (Persicaria hydropiper (L.) Delarbre) и близкие к ним горец войлочный (Persicaria tomentósa (Schrank) E.P. Bicknell) и горец малый (Persicaria minor (Huds.) Opiz) соответственно, а также двух формах горца земноводного [водной (ВФ) и наземной (НФ) (Persicaria amphibia (L.) Delarbre, Persicaria amphibia var. terrestris (Leyss.) Munshi & Javeid)], заготовленные во время цветения в Воронежской области. Анализ проводили на электронном микроскопе JSM-6510LV (ЦКП ФГБОУ ВО «ВГУ»).

Результаты и обсуждение. Исследованы морфолого – анатомические признаки листовых пластинок шести видов рода горец с помощью растровой электронной микроскопии и выявлены новые диагностические признаки. В результате микрорентгенструктурного анализа в объектах исследования установлено содержание некоторых элементов (калия, кальция и магния).

Заключение. Впервые проведено исследование морфологии поверхности листовых пластин некоторых представителей рода Persicaria Mill. методом растровой электронной микроскопии. Проведено уточнение особенностей строения устьичного аппарата, трихом и выделительного аппарата на листьях исследуемых видов горцев. С помощью микрорентгенструктурного анализа установлено, что магний является одним из главных минеральных составляющих для листьев горца малого, калия – для листьев горца почечуйного, а кальция – для листьев горца перечного.

106-112 783
Аннотация

Введение. Додецил(3,5-диметил-4-гидроксибензил)сульфид (T1) и бис-[3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропил]сульфид (T2) – совместная разработка кафедры химии Новосибирского государственного педагогического университета и Новосибирского института антиоксидантов. В исследованиях и экспериментах была показана антиоксидантная, противовоспалительная, гепатопротекторная, цитопротекторная, гемореологическая активность данных веществ, что позволяет считать их перспективными лекарственными антиоксидантами. Для контроля качества при последующем производстве субстанций указанных соединений необходимо разработать параметры стандартизации и составить Проект Нормативной документации.

Цель. Разработка и валидация методик определения примесей новых перспективных биологически активных веществ T1 и T2.

Материалы и методы. Определение примесей проводили методом ВЭЖХ с УФ-детектированием при длине волны 278 нм на колонке ZORBAX SB-C18 (5 мкм, 150 × 4,6 мм) в изократическом режиме с использованием в качестве подвижной фазы смеси ацетонитрил – вода 95 : 5 при анализе T1 и ацетонитрила при анализе T2.

Результаты и обсуждение. В ходе разработки методик было установлено присутствие в исследуемых образцах Т1 двух неидентифицированных примесей, содержание которых в течение срока годности не превышает 0,1 %. На хроматограмме Т2 обнаружены побочный продукт синтеза – бис-[3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропил]дисульфид (Т2-ДС) с установленной биологической безопасностью и пределом содержания 2,5 %, а также неидентифицированная примесь с содержанием не более 0,1 %. Проведена валидация разработанных методик ВЭЖХ по характеристикам «Специфичность», «Предел количественного определения», «Линейность», «Прецизионность», «Правильность», «Аналитическая область».

Заключение. Методики определения примесей T1 и T2 валидированы по указанным выше параметрам. Полученные результаты удовлетворяют критериям приемлемости: вещества и примеси четко разделяются на хроматограммах между собой; коэффициент корреляции (r) при определении линейности для примесей превышает 0,980; свободный член уравнений линейной зависимости статистически значимо не отличается от нуля; величина относительного стандартного отклонения (RSD%) не более 5 %; рассчитанные значения критериев Стьюдента и Фишера не превышают табличные. Разработанные методики могут применяться для контроля качества опытных образцов и в будущем при производстве субстанций исследуемых веществ.

113-121 797
Аннотация

Введение. Корни подсолнечника однолетнего (Helianthus annuus L.) преимущественно являются отходами сельскохозяйственных предприятий при возделывании данной культуры. При этом они отличаются богатым химическим составом и содержат водорастворимые полисахариды, основу которых составляет инулин.

Цель. Цель исследования – подбор оптимальных параметров ультразвуковой экстракции водорастворимых полисахаридов из корней подсолнечника однолетнего на основе регрессионного анализа.

Материалы и методы. Для проведения эксперимента использовали сырье, приобретенное в одной из аптек города Воронежа. Образец сырья (1,0 грамм) помещался в ультразвуковую ванну Град 40-35, позволяющую поддерживать необходимую температуру и частоту ультразвука с заданной продолжительностью времени. Затем мерной колбой отмеряли 10 (15 или 20) мл очищенной от примесей воды очищенной с температурой от 60 °С до 80 °С и производили экстрагирование от 10 до 20 минут с кратностью от 1 до 3, при этом после каждого одного из кратных исследований производили фильтрацию далее заливали то же сырье новым растворителем.

Результаты и обсуждение. Исходные условия и полученные при проведении опытов данные позволили представить регрессионную модель в виде уравнения линейной множественной регрессии, которую с достаточной точностью можно использовать при прогнозировании и анализе. Адекватность модели подтверждена проверкой гипотез по χ2-критерию Пирсона. При определении тесноты общей взаимосвязи исходных и полученных данных использовался коэффициент корреляции, полученный на основе значений коэффициента регрессии и среднеквадратичного отклонения. Кроме того, проведено подробное изучение выборки тех переменных, приоритет которых был не ярко выражен, путем обработки при фиксации их значений.

Заключение. Наиболее важными условиями экстракции корней подсолнечника однолетнего для получения наиболее стабильной результативности следует считать: температуру экстракции, равной 80 °С; кратность экстракции, равную 3; частоту ультразвука, равную 35 кГц; при этом измельчённость сырья может варьировать от 0,5 мм до 2 мм, времени экстрагирования может быть в пределах от 15 мин до 20 мин, соотношение сырья и экстрагента может варьировать от 1 г на 10 мл до 1 г на 15 мл.

123-131 909
Аннотация

Введение. Облепиха крушиновидная – Hippophaё rhamnoides – многолетний кустарник, плоды которого являются источником каротиноидов и заготавливаются в производственных масштабах для получения ряда лекарственных препаратов. В последнее время всё больший интерес представляют не только плоды, но и другие части растения, такие как почки, листья, побеги и кора. Известно, что листья облепихи богаты такими соединениями, как дубильные вещества, полиненасыщенные жирные кислоты и витамины (С и Е). Богатый состав биологически активных веществ с достаточным содержанием компонентов позволяет рассматривать листья как новый вид лекарственного растительного сырья для дальнейшей разработки различных препаратов на их основе. Кроме того, листья являются ежегодно возобновляемым сырьем и возможна заготовка их в промышленных масштабах, так как данное ценное лекарственное растение культивируется в России повсеместно. Данные о микроскопических признаках плодов облепихи крушиновидной подробно описаны в научной литературе, чего нельзя сказать о листьях. В научной литературе не описаны также особенности люминесценции тканей листьев облепихи крушиновидной.

Цель. Целью настоящей работы являлось изучение возможности применения люминесцентного и стереомикроскопического метода анализа для определения основных морфологических признаков листьев облепихи крушиновидной.

Материалы и методы. Объектом исследования служили высушенные цельные листья растения рода Hippophaës, собранные в Воронежской области. Изучение микродиагностических признаков проводили согласно ГФ XIV РФ ОФС.1.5.3.0003.15 «Техника микроскопического и микрохимического исследования лекарственного растительного сырья и лекарственных растительных препаратов». Стереомикроскопическое исследование осуществляли на микроскопе Биомед 2. Люминесценцию тканей листьев облепихи крушиновидной исследовали с использованием люминесцентного микроскопа марки Микромед 3 ЛЮМ.

Результаты и обсуждение. Проведен стереомикроскопический анализ листьев облепихи крушиновидной. Получены объемные изображения высокого разрешения за короткий промежуток времени. Установлено, что характерными микроскопическими признаками листьев является наличие большого количества щитковидных волосков по верхней и щитковидно-звездчатых по нижней поверхностям, включая жилку и черешок (от бесцветного до белого, желтого и темно-бурого цвета). Редко встречаются единичные простые звёздчатые волоски. При снятии слоя волосков видно губчатое строение эпидермиса листа. Проведенный люминесцентный анализ позволил выявить особенности свечения тканей листьев облепихи крушиновидной. К диагностическим люминесцентным особенностям следует отнести: наиболее выраженное желтое свечение наблюдается для клеток основания щитковидного волоска; пластинки, из которых состоят щитковидные волоски, не обладают яркой флуоресценцией; звёздчатые волоски не имеют свечения; ярко выраженная желто-зеленая флуоресценция характерна для жилки листа.

Заключение. Впервые проведены стереомикроскопический и люминесцентный анализы листьев облепихи крушиновидной и установлены основные морфологические признаки данного вида лекарственного растительного сырья и их биометрические характеристики. Проведенный люминесцентный анализ позволил выявить особенности свечения тканей листьев облепихи крушиновидной.

132-139 819
Аннотация

Введение. Ортилия однобокая Orthilia secunda (L.) House, родиола четырехлепестная Sedum quadrifidum Pall. и родиола разнозубчатая Rhodiola heterodonta (Hook. f. & Thomson) Boriss. активно используются в народной медицине для лечения гинекологических патологий, однако сырье указанных видов зарегистрировано в качестве БАДов, поскольку отсутствуют данные комплексного фитохимического анализа и критерии стандартизации. Ввиду значимости макро- и микроэлементов для терапии/профилактики гинекологических патологий определение элементного состава лекарственного растительного сырья является важным этапом фитохимического исследования растений с целью введения их в официнальную медицину.

Цель. Анализ макро- и микроэлементного состава корневищ и корней р. четырехлепестной, р. разнозубчатой в сравнении с р. розовой и сравнение минерального состава травы ортилии однобокой из трех мест заготовки.

Материалы и методы. Для целей исследования трава ортилии однобокой Orthilia secunda (L.) House была заготовлена в трех фитоценотических зонах – южная часть Казахстана (июль 2018 года), Тюменская область (заготовка июль-август 2019 года) и Пермский край (июль 2019 года). Корневища и корни р. розовой были заготовлены в Питомнике СПХФУ в пос. Лемболово, Ленинградская область (2019 год). ЛРС р. четырёхлепестной было приобретено в аптечной сети г. Санкт-Петербурга, место и время заготовки по информации на упаковке – Алтай, март 2019 года. Р. разнозубчатая была заготовлена в Таджикистане (март 2018 года). Анализ элементного состава ЛРС проводили методом атомно-эмиссионной спектрометрии (АЭС) с индуктивно связанной плазмой на спектрометре Optima 8000 (Perkin Elmer, США) с предварительной пробоподготовкой методом «мокрой» минерализации в соответствии с рекомендациями ГФ РФ ХIV ОФС1.2.1.1.0004.15 и ОФС 1.5.3.0009.15 на базе ЦКП «Аналитический центр». Статистическую обработку результатов проводили при помощи программ Microsoft Excel и IBM SPSS Statistics (расчет критерия Манна – Уитни) по ОФС.1.1.0013.15.

Результаты и обсуждение. По результатам эксперимента (P = 95 %) и расчетам критерия Манна – Уитни (нулевая гипотеза отвергается) установлено, что р. четырехлепестная содержит большее количество натрия, железа, алюминия и марганца в сравнении с другими видами родиол, причем содержание марганца в 3 раза больше, чем в р. розовой, и в 4,9 раз больше, чем в р. разнозубчатой. Р. разнозубчатая отличается бóльшим содержанием кальция, калия и магния. Результаты изучения элементного состава травы ортилии показали, что регион заготовки не оказывает значительного влияния на минеральный профиль растения. Однако в ортилии однобокой, заготовленной в Казахстане, отмечено высокое содержание бария, также незначительно превалируют железо и магний, что может быть связано с техногенным загрязнением почв в данном регионе. Отмечено значительное содержание марганца в траве ортилии (339,0 мг/кг), что выше, чем в сырье родиолы розовой (17,7 мг/кг), которая относится к манганофилам. Это дает возможность отнести ортилию к растениям, избирательно накапливающим марганец, и позиционировать ее как индикатор почв, богатых солями этого элемента. Результаты статистической обработки позволили установить доверительный интервал среднего значения, который характеризует неопределенность результатов анализа и ОСО (RSD), которое характеризует прецизионность полученных результатов. Также путем расчета критерия Манна – Уитни для пула непараметрических данных было установлено, что различия между выборками родиол и ортилий (сравнение выборок внутри рода) являются статистически значимыми. Исключения составляют установленные значения цинка и калия в ортилии однобокой, заготовленной в Казахстане и Пермском крае (нулевая гипотеза принимается, то есть различия между выборками оказались статистически незначимыми), а также количественное содержание марганца в ортилии из Тюменской области и Пермского края.

Заключение. Р. четырехлепестная накапливает максимальное количество элементов в сравнении с фармакопейным видом р. розовой. К мажоритарным микроэлементам растений рода Rhodiola относится барий и стронций; р. четырехлепестная позиционируется как манганофил. В траве ортилии значительно превалирует марганец, что также дает возможность отнести ее к манганофилам. Суммарное содержание меди, железа, цинка и кальция в сырье р. разнозубчатой и траве ортилии подтверждает перспективность разработки фитопрепаратов на их основе для лечения и профилактики гинекологических патологий.

ДОКЛИНИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 

140-147 888
Аннотация

Введение. Аллафорте® (АО «Фармцентр ВИЛАР») – отечественный антиаритмический лекарственный препарат, обладающий пролонгированным действием. По сравнению с аналогичными препаратами, зарегистрированными на территории Российской Федерации, лекарственная форма препарата Аллафорте® обеспечивает уменьшение кратности приема лекарственного препарата, а также снижает риск развития побочных эффектов, что является актуальным при приеме антиаритмических препаратов класса IC. Однако фармакокинетика данного препарата не была ранее изучена на людях, что привело к необходимости ее полноценного изучения для обеспечения максимальной эффективности и безопасности терапии аритмии.

Цель. Целью исследования является изучение фармакокинетики лекарственного препарата Аллафорте®, таблетки пролонгированного действия 25 мг (АО «Фармцентр ВИЛАР», Россия).

Материалы и методы. Концентрации лаппаконитина и его активного метаболита N-дезацетиллаппаконитина в плазме крови здоровых добровольцев определялись методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием. Фармакокинетические параметры вычислены с помощью программного обеспечения R Project 3.5.1 (расширение «bear», версия 2.8.3-2), разработчики Hsin-ya Lee и Yung-jin Lee, Тайвань.

Результаты и обсуждение. Рассчитаны основные фармакокинетические параметры лаппаконитина и N-дезацетиллаппаконитина, а также построены усредненные фармакокинетические профили (в линейных и полулогарифмических координатах) лаппаконитина и его метаболита N-дезацетиллаппаконитина после однократного приема исследуемого препарата. Средние значения максимальных концентраций (Cmax), определяемых в плазме крови добровольцев после приема исследуемого препарата Аллафорте®, составляют 5,09 ± 4,07 нг/мл для лаппаконитина и 11,66 ± 6,21 нг/мл для N-дезацетиллаппаконитина (Mean ± SD). Время достижения максимальных концентраций лаппаконитина и N-дезацетиллаппаконитина (Tmax) составляет 4,43 ± 3,54 часа и 4,04 ± 2,18 часа соответственно. Средние значения площадей под кривой «концентрация – время» с момента приема лекарственного препарата до последней определяемой концентрации во временной точке t (AUC0-t) и площади под кривой «концентрация – время» с момента приема лекарственного препарата до бесконечности (AUC0-∞) исследуемого препарата Аллафорте® составляют 42,96 ± 34,48 нг ∙ ч/мл и 71,24 ± 43,20 нг ∙ ч/мл соответственно (лаппаконитин); 167,42 ± 114,41 нг ∙ ч/мл и 189,42 ± 115,20 нг ∙ ч/мл, соответственно (N-дезацетиллаппаконитин). Исследуемый препарат элиминировался из плазмы крови со средним значениями периода полувыведения (T1/2) 8,45 ± 5,10 часа для лаппаконитина и 9,04 ± 2,57 часа для N-дезацетиллаппаконитина.

Заключение. Проведено изучение фармакокинетики препарата Аллафорте®, таблетки пролонгированного действия 25 мг (АО «Фармцентр ВИЛАР») при однократном применении с участием здоровых добровольцев. Полученные данные позволяют обеспечить проведение эффективной терапии аритмии исследуемым препаратом, минимизировав вероятность возникновения побочных эффектов.

РЕГУЛЯТОРНЫЕ ВОПРОСЫ 

149-158 1114
Аннотация

Введение. Правила надлежащей производственной практики (GMP – Good Manufacturing Practice) требуют от производителей лекарственных средств применения принципов управления рисками в своей деятельности. Одним из основных рисков для качества и безопасности фармацевтической продукции является перекрестная контаминация. Внедрение системного подхода к управлению рисками контаминации требует от производителей всесторонней оценки как процессов производства, так и организации производственных участков (помещения, оборудование, системы и др.). Поэтому переход к актуальным требованиям GMP для функционирующих производственных участков может потребовать значительно большие финансовые и трудозатраты, чем для проектируемых производств.

Цель. Разработка научно обоснованных методических положений процесса управления рисками перекрестной контаминации для действующих фармацевтических производств с учетом обеспечения соответствия гармонизированным требованиям GMP РФ, ЕАЭС и мировой практики.

Материалы и методы. В ходе исследования были использованы инструменты и методы управления рисками, анализа и систематизации данных, процессный подход.

Результаты и обсуждение. Обозначены ключевые аспекты организации совмещённого производства лекарственных средств. Описан постадийный подход к управлению рисками, предполагающий предварительную оценку соответствия организации производства требованиям GMP. Предложенная схема направлена на обеспечение непрерывного функционирования процесса управления рисками перекрёстной контаминации.

Заключение. Представленная методика управления рисками направлена на проведение надлежащей оценки рисков перекрестной контаминации для многономенклатурных фармацевтических предприятий. Данная методика позволяет выявить области, которые требуют улучшения для обеспечения соответствия производственных участков требованиям GMP, что в конечном итоге способствует повышению качества лекарственных средств.

159-164 920
Аннотация

Введение. Вступление РФ в Евразийский экономический союз в 2014 году и подписание Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств открыло новую возможность работы отечественным производителям в части регистрации и вывода в обращение лекарственных препаратов на рынки пяти государств. Однако открытые перспективы, предопределяют как новые задачи к организации такой работы, так и соответствующие компетенции персонала по успешному осуществлению этой деятельности.

Цель. Изучить возможности и преимущества процедуры взаимного признания регистрации лекарственных препаратов как потенциал развития отечественных производителей.

Материалы и методы. В качестве материалов исследования выступали доступные публикации в рецензируемых журналах по тематическим запросам, составленным по ключевым словам выбранной тематики, официальные интернет-сайты, нормативные правовые акты (НПА), регламентирующие порядок регистрации ЛС в ЕС и РФ.

Результаты и обсуждение. Новые подходы к регистрации в рамках Евразийском экономического союза (на примере процедуры взаимного признания) рассмотрены с позиции новых возможностей и возникающих проблем для отечественных производителей воспроизведенных лекарственных препаратов. Сравнительный анализ процедуры взаимного признания и национальной процедуры регистрации лекарственных препаратов выявил ряд преимуществ для отечественных производителей, благоприятствующих выводу в обращение лекарственных препаратов на территории ЕАЭС.

Заключение. Обзор процесса гармонизации регистрационной практики лекарственных препаратов в ЕАЭС говорит о перспективности использования процедуры взаимного признания для развития потенциала отечественных производителей и облегчения доступа к эффективным и безопасным препаратам.

165-173 503
Аннотация

Введение. Использование высокоактивных субстанций различного происхождения на предприятиях фармацевтической промышленности подвергает риску персонал, работающий непосредственно с активными фармацевтическими субстанциями (АФС) в производственных помещениях. Несмотря на выполнение фармацевтическими предприятиями требований по охране труда, в частности использование средств индивидуальной защиты (СИЗ) и проведение манипуляций с высокотоксичными веществами в специально предназначенных для этого помещениях, влияние факторов риска на состояние здоровья операторов необходимо регулярно оценивать и контролировать. В связи с этим гигиенический мониторинг воздуха рабочей зоны является обязательным мероприятием в деятельности фармацевтических предприятий. В настоящее время на территории Российской Федерации действует ряд нормативных документов (приказов, государственных стандартов, методических указаний, руководств), определяющих единые требования к организации и проведению контроля загрязненности воздуха рабочей зоны твердыми частицами. Вместе с тем, на законодательном уровне обязательным требованием для всех производственных предприятий является разработка соответствующих индивидуальных методик для определения содержания конкретных веществ в воздухе рабочей зоны.

Текст. В данной статье приведен обзор российской и зарубежной нормативной базы по вопросу порядка организации и проведения гигиенического мониторинга воздуха рабочей зоны. На основе сравнительного анализа приведенной литературы, с целью выявления общих положений, описан подход к проведению контроля содержания вредных веществ в воздухе рабочей зоны на фармацевтических предприятиях.

Заключение. В результате сравнительного анализа рассмотренных литературных данных представлен общий подход к контролю за содержанием вредных веществ в воздухе рабочей зоны, включающий в себя описание необходимого оборудования и материалов для отбора проб, стратегию проведения пробоотбора, рекомендации по оформлению протоколов мониторинга, порядок хранения и транспортировки проб, а также процедуру проведения анализа проб. Данная работа может служить в качестве возможного опорного материала для разработки фармацевтическими предприятиями индивидуальных требований к методике определения концентрации конкретных веществ в воздухе рабочей зоны.



Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2305-2066 (Print)
ISSN 2658-5049 (Online)