Изучение влияния полимеров фармацевтического качества на растворение практически нерастворимых субстанций антиретровирусного действия

Введение. Многие новые фармацевтические субстанции (ФС) обладают низкой растворимостью, что может негативно сказаться на биодоступности и, как следствие, на терапевтической эффективности. К таким субстанциям относятся следующие антиретровирусные ФС: ритонавир, эфавиренз, этравирин. Для увеличения растворения ФС применяют различные подходы, например, получение твердых дисперсных систем (ТДС), носителями ФС в которых являются полимеры или использование ПАВ. Однако методы, используемые для получения ТДС, имеют ряд недостатков: использование высоких температур, органических растворителей и дорогостоящего оборудования. В свою очередь, ПАВ влияют на работу внутренних органов, обладают раздражающим действием. В качестве альтернативы данным подходам могут быть использованы фармацевтические приемлемые полимеры, более безопасные в сравнении с низкомолекулярными ПАВ, но тем не менее, обладающие поверхностно активными свойствами.

Цель. Изучение влияния полимеров фармацевтического качества на растворение практически нерастворимых антиретровирусных ФС: ритонавира, эфавиренза, этравирина.

Материалы и методы. Фармацевтические субстанции: эфавиренз форма І (ООО «АМЕДАРТ», Россия, серия 010520); эфавиренз стандартный образец (USP № R09740); ритонавир форма І (ООО «АМЕДАРТ», Россия, серия 010320); ритонавир форма ІІ (ООО «АМЕДАРТ», Россия, серия 010320); ритонавир стандартный образец (USP № H0M427); этравирин форма І (ООО «АМЕДАРТ», Россия, серия 010720); этравирин стандартный образец (MSN, Индия, серия ETV/A312/6/01). Растворение субстанций в растворах полимеров изучали на аппарате «Лопастная мешалка» в условиях, рекомендуемых FDA для соответствующих лекарственных препаратов.

Результаты и обсуждение. Установлены факторы влияния: вид полимера, концентрация раствора полимера и рН среды. Характер влияния не однозначен: возможно как увеличение растворения субстанции, так и снижение. Некоторые полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, Eudragit® E PO, способны существенно увеличить растворение субстанций, в то время как поливинилпирролидон способен в ряде случаев их заблокировать. Наибольшая степень увеличения растворения ритонавира, эфавиренза и этравирина установлена в растворах Eudragit® E PO.

Заключение. Результаты исследования показали целесообразность определения биодоступности лекарственных форм практически нерастворимых фармацевтических субстанций при включении полимерных вспомогательных веществ в их рецептуры.

1. Göke K., Lorenz T., Repanas A., Schneider F., Steiner D., Baumann K., Bunjes H., Dietzel A., Finke J. H., Glasmacher B., Kwade A. Novel strategies for the formulation and processing of poorly water-soluble drugs. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2018;126:40–56. DOI: 10.1016/j.ejpb.2017.05.008.

2. Lavra Z. M. M., Pereira de Santana D., Ré M. I. Solubility and dissolution performances of spray-dried solid dispersion of Efavirenz in Soluplus. Drug Development and Industrial Pharmacy. 2017;43(1):42–54. DOI: 10.1080/03639045.2016.1205598.

3. Morris J. B., Tisi D. A., Tan D. C. T., Worthington J. H. Development and Palatability Assessment of Norvir® (Ritonavir) 100 mg Powder for Pediatric Population. International Journal of Molecular Sciences. 2019;20(7):1718. DOI: 10.3390/ijms20071718.

4. Zolotov S. A., Demina N. B., Zolotova A. S. Influence of WaterSoluble Pharmaceutically Acceptable Polymers on the Solubility of Darunavir and Darunavir Ethanolate. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2021;54(12):1274-1277. DOI: 10.1007/s11094-021-02354-8.

5. HIV Treatment: U.S. Food and Drug Administration. Available at: https://www.fda.gov/drugs/human-immunodeficiency-virus-hiv/hiv-treatment. Accessed: 23.10.2021.

6. Norvir Drug label information. Available at: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=2849298e-de6e-47bb8194-56e075b33fc3. Accessed: 23.10.2021.

7. Розенберг Й., Райнхольд У., Липольд Б., Берндль Г., Брайтенбах Й., Алани Л., Гхош С. Твердая фармацевтическая дозированная форма. Евразийский патент на изобретение № EA 011924 B1. 30.06.2009. Доступно по: http://www.eapatis.com/Data/EATXT/eapo2009/PDF/011924.pdf. Ссылка активна на 23.10.2021.

8. Intelence Drug label information. Available at: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=6a9cbc29-9f15-4b24-8d86-206b82887f3d. Accessed: 23.10.2021.

9. Кикенс Ф. Р. И., Ворспулс Ж. Ф. М., Барт Л. Э. К. Способ получения препаратов ТМС125, полученных сушкой распылением. Патент РФ на изобретение № RU 2406502 C2. 20.12.2010. Доступно по: https://new.fips.ru/registers-doc-view/fips_servlet?DB=RUPAT&DocNumber=2406502&TypeFile=html. Ссылка активна на 23.10.2021.

10. Bhujbal S. V., Mitra B., Jain U., Gong Y., Agrawal A., Karki S., Taylor L. S., Kumar S., Zhou Q. Pharmaceutical amorphous solid dispersion: A review of manufacturing strategies. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2021;11(8):2505–2536. DOI: 10.1016/j.apsb.2021.05.014.

11. Стокрин® инструкция по применению: Справочник лекарственных средств. Доступно по: https://www.vidal.ru/drugs/stocrin__37564%2012. Ссылка активна на 23.10.2021.

12. Paul T. J., Taylor T., Babu R. S. A. Sodium lauryl sulphate. British dental journal. 2019;227(12):1012. DOI: 10.1038/s41415-019-1108-7.

13. Гхош И., Чжан Ц.-А. Оральные составы деферазирокса. Евразийский патент на изобретение № EA 031719 B1. 28.02.2019. Доступно по: http://www.eapatis.com/Data/EATXT/eapo2019/PDF/031719.pdf. Ссылка активна на 23.10.2021.

14. Águila-Hernández J., Trejo A., García-Flores B. E. Volumetric and Surface Tension Behavior of Aqueous Solutions of Polyvinylpyrrolidone in the Range (288 to 303) K. Journal of Chemical & Engineering Data. 2011;56(5):2371–2378. DOI: 10.1021/je101330b.

15. Mezdour S., Cuvelier G., Cash M.J., Michon C. Surface rheological properties of hydroxypropyl cellulose at air–water interface. Food Hydrocolloids. 2007;21(5-6):776–781. DOI: 10.1016/j.foodhyd.2006.09.011.

16. Nasatto P., Pignon F., Silveira J., Duarte M., Noseda M., Rinaudo M. Interfacial Properties of Methylcelluloses: The Influence of Molar Mass. Polymers. 2014;6(12):2961–2973. DOI: 10.3390/polym6122961.

17. Tanida S., Kurokawa T., Sato H., Kadota K., Tozuka Y. Evaluation of the micellization mechanism of an amphipathic graft copolymer with enhanced solubility of ipriflavone. Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 2016;64(1):68–72. DOI: 10.1248/cpb.c15-00655.

18. Demina N. B. Current Trends in the Development of Technologies for Matrix Formulations with Modified Release. Pharmaceutical Chemistry Journal. 2016;50(7):475–480. DOI: 10.1007/s11094-016-1472-4.

19. Dissolution Methods. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/scripts/CDER/dissolution/dsp_getallData.cfm. Accessed: 23.10.2021.

20. Захода О. Ю., Садчикова Н. П., Демина Н. Б., Золотов С. А., Золотова А. С., Краснюк И. И. Определение количественного содержания эфавиренза методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым детектором. Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2020;2:65–72.

21. United States Pharmacopeial Convention. The United States pharmacopeia. The national formulary. USP 43rd rev., NF 38th ed. V. 2. North Bethesda: The Convention; 2020. P. 3912–3914.

22. Chemburkar S. R., Bauer J., Deming K., Spiwek H., Patel K., Morris J., Henry R., Spanton S., Dziki W., Porter W., Quick J., Bauer P., Donaubauer J., Narayanan B. A., Soldani M., Riley D., McFarland K. Dealing with the Impact of Ritonavir Polymorphs on the Late Stages of Bulk Drug Process Development. Organic Process Research & Development. 2000;4(5):413–417. DOI: 10.1021/op000023y.