Изучение влияния технологических методов на растворение рентгеноаморфной системы эфавиренз-мезопористый носитель

Введение. Низкая растворимость фармацевтических субстанций (ФС) в физиологическом диапазоне рН желудочно-кишечного тракта может отрицательно повлиять на их всасывание и биодоступность. В последние десятилетия были предложены различные способы повышения растворимости субстанций: получение твердых дисперсий, микронизация, солюбилизация и другие, в том числе методы, основанные на переводе субстанций из кристаллического состояния в аморфное. К последним относятся: распылительная сушка, экструзия горячего расплава, абсорбция на мезопористых носителях, таких как магния алюмосиликат, кремния диоксид и прочие.

Цель. Изучение влияния технологических методов аморфизации путем абсорбции на мезопористых носителях практически нерастворимой ФС эфавиренза на растворение при физиологических значениях температуры и рН.

Материалы и методы. Эфавиренз форма І (EFA) (ООО «АМЕДАРТ», Россия, серия 010520). Эфавиренз стандартный образец (USP № R09740). Мезопористые носители (МН): кремния диоксид марок – Syloid^® 244FP (244), Syloid^® XDP 3150 (3150) (W. R. Grace  & Co.-Conn, США); FujiSil^™ (FSL) (Fuji Chemical Industries Co., Ltd., Япония); Aeroperl^® 300 (APL) (Evonik, Германия); Parteck^® SLC (SLC) (Merck Millipore, США); синтетический магния алюмосиликат – Neusilin^® US2 (US2), Neusilin^® UFL (UFL) (Fuji Chemical Industry Co., Ltd., Япония). Абсорбцию ФС на МН осуществляли методами испарения органического растворителя и методом экструзии горячего расплава.

Результаты и обсуждение. Исходя из полученных данных можно сделать вывод, что растворение увеличивается в ряду МН SLC > FSL > UFL = US2 > 244 = 3150, что согласуется с увеличением поверхности и уменьшением размеров пор МН. С этим так же согласуется кристаллическое состояние системы ФС эфавиренз-Aeroperl^® за счет самого крупного размера пор. При сравнении методов получения рентгеноаморфных систем ФС эфавиренз-МН, очевидно, что метод удаления растворителя дает более высокие результаты по сравнению с технологией экструзии горячего расплава.

Заключение. Для увеличения растворения практически нерастворимых фармацевтических субстанций рекомендуется использовать технологию удаления растворителя, а так же такие мезопористые носители, как кремния диоксид Parteck^® SLC или синтетический магния алюмосиликат Neusilin^® US2.

1. Davis M., Walker G. Recent strategies in spray drying for the enhanced bioavailability of poorly water-soluble drugs. Journal of Controlled Release. 2018;269:110–127. DOI: 10.1016/j.jconrel.2017.11.005.

2. Gigliobianco M. R., Casadidio C., Censi R., Di Martino P. Nanocrystals of poorly soluble drugs: drug bioavailability and physicochemical stability. Pharmaceutics. 2018;10(3):134. DOI: 10.3390/pharmaceutics10030134.

3. Maleki A., Kettiger H., Schoubben A., Rosenholm J. M., Ambrogi V., Hamidi M. Mesoporous silica materials: From physico-chemical properties to enhanced dissolution of poorly water-soluble drugs. Journal of Controlled Release. 2017;262:329–347. DOI: 10.1016/j.jconrel.2017.07.047.

4. Repka M. A., Bandari S., Kallakunta V. R., Vo A. Q., McFall H., Pimparade M. B., Bhagurkar A. M. Melt extrusion with poorly soluble drugs–An integrated review. International journal of pharmaceutics. 2018;535(1–2):68–85. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.10.056.

5. Tran P., Pyo Y. C., Kim D. H., Lee S. E., Kim J. K., Park J. S. Overview of the manufacturing methods of solid dispersion technology for improving the solubility of poorly water-soluble drugs and application to anticancer drugs. Pharmaceutics. 2019;11(3):132. DOI: 10.3390/pharmaceutics11030132.

6. Vandana K. R., Raju Y. P., Chowdary V. H., Sushma M., Kumar N. V. An overview on in situ micronization technique–An emerging novel concept in advanced drug delivery. Saudi Pharmaceutical Journal. 2014;22(4):283–289. DOI: 10.1016/j.jsps.2013.05.004.

7. Sathigari S. K., Radhakrishnan V. K., Davis V. A., Parsons D. L., Babu R. J. Amorphous-state characterization of efavirenz—polymer hot-melt extrusion systems for dissolution enhancement. Journal of pharmaceutical sciences. 2012;101(9):3456–3464. DOI: 10.1002/jps.23125.

8. Pawar J. N., Fule R. A., Maniruzzaman M., Amin P. D. Solid crystal suspension of Efavirenz using hot melt extrusion: Exploring the role of crystalline polyols in improving solubility and dissolution rate. Materials Science and Engineering: C. 2017;78:1023–1034. DOI: 10.1016/j.msec.2017.04.055.

9. Pawar J., Suryawanshi D., Moravkar K., Aware R., Shetty V., Maniruzzaman M., Amin P. Study the influence of formulation process parameters on solubility and dissolution enhancement of efavirenz solid solutions prepared by hot-melt extrusion: a QbD methodology. Drug delivery and translational research. 2018;8(6):1644–1657. DOI: 10.1007/s13346-018-0481-0.

10. Niazi S. K. Handbook of Bioequivalence Testing. Boca-Raton: CRC Press; 2014. 842 p.

11. Захода О. Ю., Садчикова Н. П., Демина Н. Б., Золотов С. А., Золотова А. С., Краснюк И. И. Определение количественного содержания эфавиренза методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с ультрафиолетовым детектором. Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2020;2:65–72.

12. Perold Z., Swanepoel E., Brits M. Anomalous dissolution behaviour of a novel amorphous form of Efavirenz. American Journal of PharmTech Research. 2012;2(2):272–292.

13. Radesca L. A., Maurin M. B., Rabel S. R., Moore J. R. Crystalline Efavirenz. Patent US № 6673372 B1. 06.01.2004. Available at: https://worldwide.espacenet.com/patent/search/family/029738716/publication/US6673372B1?q=pn%3DUS6673372B1/ Accessed: 28.12.2021.

14. Zolotov S. A., Demina N. B., Zolotova A. S., Shevlyagina N. V., Buzanov G. A., Retivov V. M., Kozhukhova E. I., Zakhoda O. Y., Dain I. A., Filatov A. R., Cheremisin A. M. Development of novel darunavir amorphous solid dispersions with mesoporous carriers. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2021;159:105700. DOI: 10.1016/j.ejps.2021.105700.

15. Vraníková B., Niederquell A., Šklubalová Z., Kuentz M. Relevance of the theoretical critical pore radius in mesoporous silica for fast crystallizing drugs. International Journal of Pharmaceutics. 2020;591:120019. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2020.120019.

16. Technical Data Sheet FujiSil™. Available at: https://www.pharmaexcipients.com/wp-content/uploads/2020/05/FujiSil-TDS_20190717_FINAL-US_LR_formail.pdf. Accessed: 28.12.2021.

17. Waters L. J., Hanrahan J. P., Tobin J. M., Finch C. V., Parkes G. M., Ahmad S. A., Mohammad F., Saleem M. Enhancing the dissolution of phenylbutazone using Syloid® based mesoporous silicas for oral equine applications. Journal of pharmaceutical analysis. 2018;8(3):181–186. DOI: 10.1016/j.jpha.2018.01.004.

18. Neusilin® General properties and grades. Available at: https://tech-en.fujichemical.co.jp/neusilin-info. Accessed: 28.12.2021.

19. Knapik-Kowalczuk J., Kramarczyk D., Chmiel K., Romanova J., Kawakami K., Paluch M. Importance of Mesoporous Silica Particle Size in the Stabilization of Amorphous Pharmaceuticals – The Case of Simvastatin. Pharmaceutics. 2020;12(4):384. DOI: 10.3390/pharmaceutics12040384.