Применение подхода Quality-by-Design для обоснования состава и технологии двухкомпонентных суппозиториев

Введение. Одним из современных средств, используемых для лечения вагинальных инфекций, являются суппозитории «Депантол», оказывающие антисептическое, регенерирующее действие за счет комбинации хлоргексидина и декспантенола. Начальным этапом в жизненном цикле любого лекарственного препарата (ЛП) является фармацевтическая разработка, системный подход к которой подразумевает принцип «качество путем разработки» [Quality-by-Design (QbD)], основанный на получении надежных научных данных и управлении рисками для качества. При таком подходе фармацевтическая разработка начинается с предварительного определения значимых факторов создания лекарственного средства (ЛС).

Цель. Цель исследования – установление планируемого профиля продукта, критических параметров качества, критических характеристик материалов – первоначальных данных, необходимых для разработки состава и технологии воспроизведенного ЛС в соответствии с методологией QbD.

Материалы исследования. Объекты исследования: хлоргексидина биглюконат, декспантенол, ПЭГ-400 и ПЭГ-1500, спецификации производителей, документация по фармацевтической разработке. Методы исследования: контент-анализ; системный анализ; метод FMECA (Failure Modes, Effects and Criticality Analysis) – Анализ видов, последствий и критичности отказов).

Результаты и обсуждение. С целью реализации подхода QbD для производства продукта надлежащего качества получены исходные данные для разработки состава и технологии двухкомпонентных суппозиториев. Планируемый профиль продукта (QTPP) составлен с учетом данных для оригинального препарата. На основе составленного QTPP были выделены критические для качества параметры (CQAs). Определение CQAs из параметров QTPP основывалось на силе потенциального вреда для качества продукта. В связи с тем, что разрабатывалась известная лекарственная форма, были выбраны показатели качества, стандартные для суппозиториев на гидрофильной основе. С целью определения параметров компонентов препарата, оказывающих влияние на критические показатели качества, для каждого из действующих веществ, входящих в состав суппозиториев, определили критические характеристики материалов (CMAs). Например, для жидких ингредиентов, в соответствии со спецификацией производителя субстанции, это были pH, вязкость, примеси, подлинность, количественное определение, показатель преломления. Для первоначальной оценки рисков были составлены матрицы оценки рисков влияния критических характеристик материалов компонентов на критические параметры качества. При оценке влияния хлоргексидина биглюконата на критические характеристики конечного продукта внимание уделено всем параметрам из спецификации производителя, т. к. любые отклонения в значениях pH, плотности, наличия родственных веществ и посторонних примесей, количественного содержания и подлинности субстанции могут сигнализировать о химической непригодности компонента. На однородность массы суппозиториев влияют только параметры технологического процесса. Влияние CMAs декспантенола на показатели качества готового продукта в целом аналогично влиянию параметров хлоргексидина биглюконата. Различие во влиянии значения pH и содержания воды на показатель микробиологической чистоты: в отличие от хлоргексидина биглюконата, обладающего антисептическими свойствами, декспантенол более подвержен микробной контаминации. Влияние CMAs основы на показатели подлинности, однородности дозирования и количественного содержания не критично. Тогда как значения pH, количественного содержания и подлинности ПЭГ-400 и ПЭГ-1500 могут оказать существенное влияние на профиль высвобождения действующих веществ из готовой ЛФ.

Заключение. Получены данные, необходимые для проведения начального этапа фармацевтической разработки воспроизведенного препарата, двухкомпонентных суппозиториев: планируемый профиль продукта, критические параметры качества, критические характеристики материалов. Проведена оценка влияния критических характеристик исходных материалов на критические параметры качества продукта.

1. Саенко А. Ю., Попова Е. А., Куль И. Я., Петров А. Ю. Маркетинговое исследование суппозиториев, включенных в uгосударственный реестр лекарственных средств Российской Федерации. Ремедиум. 2018;3:29–32. DOI: 10.21518/1561-5936-2018-3-29-32.

2. Селихова М. С., Агабекян Н. В., Панкратов С. Б. Инновации в лечении родильниц с родовым травматизмом. Волгоградский научно-медицинский журнал. 2013;4(40):28–31.

3. Майоров М. В., Жученко С. И., Черняк О. Л. Местное лечение вагинальных инфекций. Медичні аспекти здоров’я жінки. 2017;5(110):27–35.

4. Обоскалова Т. А., Кононова И. Н., Ворошилина Е. С., Кузина Т. В. Эффективность реабилитационных мероприятий после деструктивных методов терапии у пациенток с патологией шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией. Акушерство и гинекология. 2012;2:86–89.

5. Зайцева Е. В., Куприянова Н. П., Миняева О. А. Некоторые биофармацевтические и технологические аспекты использования гидрофильных основ для мягких лекарственных форм. Novainfo. 2016;43(1):1–7.

6. Александров А. В., Дынька Н. В., Жулинский В. А., Карпенко Н. В. ICH Q8: Фармацевтическая разработка. К.: Виалек; 2008. 44 с.

7. Пятигорская Н. В., Мешковский А. П., Береговых В. В., Аладышева Ж. И., Беляев В. В., Пятигорский А. М., Ивашечкова Н. С. Управление изменениями условий регистрации лекарственных препаратов: новое руководство ICH Q12. Вестник РАМН. 2018;73(3):181–189 DOI: 10.15690/vramn998.

8. Смехова И. Е., Шигарова Л. В., Метелева В. Д., Флисюк Е. В. Документирование фармацевтической разработки. Часть 1. Изучение документооборота предприятия. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(1):142–147. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-1-142-147.

9. Смехова И. Е., Шигарова Л. В., Наркевич И. А., Флисюк Е. В., Метелева В. Д. Документирование фармацевтической разработки. Часть 2. Документы системы качества. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(2):147–153. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-2-147-153.

10. Chang R. K., Raw A., Lionberger R., Yu L. Generic Development of Topical Dermatologic Products, Part II: Quality by Design for Topical Semisolid Products. AAPS J. 2013;15:674–683. DOI: 10.1208/s12248-013-9472-8.

11. Namjoshi S., Dabbaghi M., Roberts M. S., Grice J. E., Mohammed Y. Quality by Design: Development of the Quality Target Product Profile (QTPP) for Semisolid Topical Products. Pharmaceutics. 2020;12(3):287. DOI: 10.3390/pharmaceutics12030287.