Антигипоксическая активность 2,5-диарил-8,8-диметил-3,6,7,8-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]хиннолин-3-онов

Введение. Состояние гипоксии, вызывая повреждение и гибель клеток, лежит в основе многих патологических процессов. Кроме того, гипоксия индуцирует состояние свободно-радикального окисления, что усиливает повреждающее действие гипоксийного повреждения. Это обуславливает необходимость синтеза новых соединений и создание на их основе лекарственных средств, обладающих антигипоксической активностью.

Цель. Целью данного исследования является синтез и исследование антигипоксической активности 2,5-диарил-8,8-диметил-3,6,7,8-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]хиннолин-3-онов.

Материалы и методы. Соединения ряда 2,5-диарил-8,8-диметил-3,6,7,8-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]хиннолин-3-оновбыли получены в результате взаимодействия 2-арил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот c o-толил-, п-толил-, п-фтор-, п-нитро-, 2,4,6-трихлор-фенилгидразинами. В результате было синтезировано 10 веществ, структура которых была подтверждена данными ИК- и ¹Н ЯМР-спектроскопии. Изучение антигипоксической активности полученных соединений проводилось на модели нормобарической гипоксии с гиперкапнией («баночной» гипоксии).

Результаты и обсуждение. Изученные соединения неодинаково влияют на продолжительность жизни мышей в условиях острой нормобарической гипоксии с гиперкапнией. Наиболее значимо увеличивали продолжительность жизни мышей на 26,36 % и 25,64 % соединения IIIi и IIId соответственно, менее значительно – соединения IIIa, IIIb, IIIg, не влияли – соединения IIIc и IIIf, а соединение IIIj оказало прогипоксическое действие.

Заключение. Выявлены соединения с антигипоксической активностью. Таким образом, дальнейшие синтез и изучение 2,5-диарил-8,8-диметил-3,6,7,8-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]циннолин-3-онов целесообразны.

1. Godoy D. A., Lubillo S., Rabinstein A.A. Pathophysiology and Management of Intracranial Hypertension and Tissular Brain Hypoxia After Severe Traumatic Brain Injury: An Integrative Approach. Neurosurgery Clinics of North America. 2018;29(2):195–212. DOI: 10.1016/j.nec.2017.12.001.

2. Morioka F., Tani N., Ikeda T., Hirokawa T., Ikeda K., Shida A., Aoki Y., Ishikawa T. Morphological and biochemical changes in the pancreas associated with acute systemic hypoxia. Human Cell. 2021;34(2):400–418. DOI: 10.1007/s13577-020-00481-0.

3. Zhao R.-Z., Jiang S., Ru N.-Y., Jiao B., Yu Z.-B. Comparison of hypoxic effects induced by chemical and physical hypoxia on cardiomyocytes. Canadian Journal Physiology and Pharmacology. 2019;97(10):980–988. DOI: 10.1139/cjpp-2019-0092.

4. Sánchez-Hernández C. D., Torres-Alarcón L. A., González-Cortés A., Peón A.N. Ischemia/Reperfusion Injury: Pathophysiology, Current Clinical Management, and Potential Preventive Approaches. Mediators of inflammation. 2020;2020:1-13. DOI: 10.1155/2020/8405370.

5. Yan H.-F., Tuo Q.-Z., Yin Q.-Z., Lei P. The pathological role of ferroptosis in ischemia/reperfusion-related injury. Zoological research. 2020;41(3):220–230. DOI: 10.24272/j.issn.2095-8137.2020.042.

6. Rodrigo R., Retamal C., Schupper D., Vergara-Hernández D., Saha S., Profumo E., Buttari B., Saso L. Antioxidant Cardioprotection against Reperfusion Injury: Potential Therapeutic Roles of Resveratrol and Quercetin. Molecules. 2022;27(8):2564. DOI: 10.3390/molecules27082564.

7. Щулькин А. В. Современные представления об антигипоксическом и антиоксидантном эффектах мексидола. Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. 2018;118(12):87–93. DOI: 10.17116/jnevro201811812287.

8. Ozer M., Ince S., Gundogdu B., Aktas M., Uzel K., Gursul C., Suleyman H., Suleyman Z. Effect of thiamine pyrophosphate on cyclophosphamide-induced oxidative ovarian damage and reproductive dysfunction in female rats. Advances in clinical and experimental medicine. 2022;31(2):129–137. DOI: 10.17219/acem/142535.

9. Руденко Д. А., Шаврина Т. В., Шуров С. Н., Зыкова С. С. Синтез и антиоксидантная активность трициклических соединений, содержащих 5,6,7,8-тетрагидрохинолиновый фрагмент. Химико-фармацевтический журнал. 2014;48(2):32–35. DOI: 10.30906/0023-1134-2014-48-2-32-35.

10. Forman H.J., Zhang H. Targeting oxidative stress in disease: promise and limitations of antioxidant therapy. Nature Reviews Drug Discovery. 2021;20(9):689–709. DOI: 10.1038/s41573-021-00233-1.

11. Trüeb R.M. Oxidative stress and its impact on skin, scalp and hair. International journal of cosmetic science. 2021;43(S1):9–13. DOI: 10.1111/ics.12736.

12. Руденко Д. А., Шуров С. Н., Кодесс М. И., Ежикова М. А., Васянин А. Н. Синтез 2-замещенных 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот. Журнал органической химии. 2012;48(6):799–803. DOI: 10.1134/S1070428012060097.

13. Руденко Д. А., Шуров С. Н., Вахрин М. И., Карманов В. И., Щуров Ю. А. Взаимодействие 2-замещённых 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот с гидразином. Синтез 5-замещенных 8,8-диметил-3,7,8,9-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]циннолин-3-онов. Химия гетероциклических соединений. 2012;10:1634–1639.

14. Миронов А. Н., Бунатян Н. Д. Руководство по доклиническому исследованию лекарственных средств. М.: Гриф; 2012. 440 с.

15. Миронов А. Н., Бунатян Н. Д. Руководство по доклиническому исследованию лекарственных средств. М.: Гриф; 2012. 285 с.