Исследование фармакокинетики и биоэквивалентности двухкомпонентного препарата «Эзетимиб + розувастатин» (АО «Санофи-авентис груп», Россия): результаты и опыт применения ферментативного гидролиза при анализе образцов

Введение. В рамках регистрации комбинированного препарата «Эзетимиб + розувастатин» (АО «Санофи-авентис груп», Россия) было проведено исследование его биоэкивалентности по сравнению с совместно принимаемым монокомпонентным препаратом Эзетрол® (эзетимиб) и Крестор® (розувастатин) с участием 76 здоровых добровольцев. Для оценки фармакокинетики общего эзетимиба использовали ферментативный гидролиз, что послужило причиной для включения дополнительных контролируемых параметров в валидацию и анализ.

Цель. Целью настоящего исследования являлось изучение сравнительной фармакокинетики и подтверждение биоэквивалентности двухкомпонентного действующего препарата «Эзетимиб + розувастатин» (эзетимиб + розувастатин, таблетки, 10 + 40 мг, АО «Санофи-авентис груп», Россия) относительно совместно принимаемых монокомпонентных препаратов эзетимиба и розувастатина у здоровых добровольцев после однократного приема натощак с использованием в ходе анализа проб описанных дополнительных параметров контроля ферментативного гидролиза эзетимиб-глюкуронида.

Материалы и методы. Для подтверждения биоэквивалентности было проведено открытое, сравнительное, рандомизированное, перекрестное клиническое исследование с двумя этапами. В ходе исследования у добровольцев отбирались образцы плазмы крови, в которых при помощи валидированных ВЭЖХ-МС/МС методик определялись концентрации свободного эзетимиба (неконьюгированного), общего эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) и розувастатина. На основании полученных данных был проведен фармакокинетический и статистический анализ, и рассчитаны доверительные интервалы (ДИ) для фармакокинетических параметров С_max и AUC_0-72.

Результаты и обсуждение. На основании полученных результатов сделано заключение, что фармакокинетические параметры сравниваемых препаратов характеризуются высоким сходством в отношении как эзетимиба (свободного), так и розувастатина. Данные о фармакокинетических параметрах общего эзетимиба являлись второстепенными и не требовались для заключения о биоэквивалентности препаратов. В ходе ВЭЖХ-МС/МС анализа клинических образцов дополнительные параметры контроля ферментативного гидролиза эзетимиб-глюкуронида позволяли обоснованно отвергать результаты недостоверных аналитических серий.

Заключение. Таким образом, согласно применяемым критериям, препараты признаны биоэквивалентными. Описанные дополнительные параметры контроля ферментативного гидролиза эзетимиб-глюкуронида продемонстрировали свою эффективность.

1. Sniderman A. D., Williams K., Contois J. H., Monroe H. M., McQueen M. J., de Graaf J., Furberg C. D. A meta-analysis of low-density lipoprotein cholesterol, non-high-density lipoprotein cholesterol, and apolipoprotein B as markers of cardiovascular risk. Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes. 2011;4(3):337–345. DOI: 10.1161/circoutcomes.110.959247.

2. Wadhera R. K., Steen D. L., Khan I., Giugliano R. P., Foody J. M. A review of low-density lipoprotein cholesterol, treatment strategies, and its impact on cardiovascular disease morbidity and mortality. Journal of clinical lipidology. 2016;10(3):472–489. DOI: 10.1016/j.jacl.2015.11.010.

3. Grundy S. M., Stone N. J., Bailey A. L., Beam C., Birtcher K. K., Blumenthal R. S., Braun L. T., de Ferranti S., Faiella-Tommasino J., Forman D. E., Goldberg R., Heidenreich P. A., Hlatky M. A., Jones D. W., Lloyd-Jones D., Lopez-Pajares N., Ndumele C. E., Orringer C. E., Peralta C. A., Saseen J. J., Smith S. C., Sperling L., Virani S.S., Yeboah J. AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Executive Summary. Journal of the American College of Cardiology. 2019;73(24):3168–3209. DOI: 10.1016/j.jacc.2018.11.002.

4. Yebyo H. G., Aschmann H. E., Kaufmann M., Puhan M. A. Comparative effectiveness and safety of statins as a class and of specific statins for primary prevention of cardiovascular disease: A systematic review, meta-analysis, and network meta-analysis of randomized trials with 94,283 participants. American heart journal. 2019;210:18–28. DOI: 10.1016/j.ahj.2018.12.007.

5. Pandor A., Ara R. M., Tumur I., Wilkinson A. J., Paisley S., Duenas A., Chilcott J. Ezetimibe monotherapy for cholesterol lowering in 2722 people: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Journal of internal medicine. 2009;265(5):568–580. DOI: 10.1111/j.1365-2796.2008.02062.x.

6. Barkas F., Elisaf M., Liberopoulos E., Klouras E., Liamis G., Rizos E. C. Statin therapy with or without ezetimibe and the progression to diabetes. Journal of Clinical Lipidology. 2016;10(2):306–313. DOI: 10.1016/j.jacl.2015.11.015.

7. Lamb Y. N. Rosuvastatin/Ezetimibe: A Review in Hypercholesterolemia. American journal of cardiovascular drugs. 2020;20(4):381–392. DOI: 10.1007/s40256-020-00421-1.

8. Mitra A., Wu Y. Challenges and opportunities in achieving bioequivalence for fixed-dose combination products. The AAPS journal. 2012;14(3):646–655. DOI: 10.1208/s12248-012-9378-x.

9. Dubey R. Bioequivalence challenges in development of fixed-dose combination products: looking beyond reformulation. Expert Opinion on Drug Delivery. 2012;9(3):325–332. DOI: 10.1517/17425247.2012.655723.

10. Ушкалова Е. А., Зырянов С. К., Ушкалова А. В. Воспроизведенные лекарственные средства и особенности их регулирования. Неврология, Нейропсихиатрия, Психосоматика. 2016;8(3):82–87.

11. Миронов А. Н. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том I. М.: Гриф и К; 2019. 328 c.