Биоактивные производные ксантоновых С-гликозидов – QSAR-подход

Введение. Ксантоновые гликозиды обладают уникальной структурой и свойствами. Большое количество исследований направлено на поиск производных С-гликозида мангиферина с более высокой биодоступностью. Применение QSAR-анализа позволит оптимизировать направление поиска новых ксантоновых производных с заданными характеристиками.

Цель. Используя доступные дескрипторы химической структуры, физико-химических свойств и биоактивности молекул, проанализировать выборку известных гомологов и аналогов мангиферина с целью QSAR прогнозирования биологического действия новых ксантоновых С-гликозидов.

Материалы и методы. Объектами исследования служили 26 молекул природных гомологов и модифицированных производных мангиферина. С использованием программы ChemicPen построены топологические графы соединений. Для расчета топологического индекса Балабана, обладающего высокой дискриминирующей способностью, применили ПО ChemicDescript. Липофильность молекул (log P), а также критерии правила Липински, рассчитаны в Molinspiration. При помощи Pass Online прогнозирован спектр наиболее вероятной (P_a > 0,7) биологической активности описываемых соединений. Для графического представления полученных результатов использовали ПО Origin (OriginLab, США).

Результаты и обсуждение. Мангиферин и его природные гомологи – наиболее гидрофильные соединения. Гидролиз С-гликозидной связи, алкилирование, ацилирование, введение аминозамещенного радикала в структуру мангиферина приводит к росту липофильных свойств. Спектр наиболее вероятной биологической активности описываемых молекул: противоопухолевое, антиоксидантное и кардиопротективное действие. Результаты ADMET моделирования на основе критериев подобия вещества лекарственному показали, что только 4 соединения соответствуют эмпирическому правилу пяти. Ошибка прогноза, установленная в результате кросс-валидации модели, связывающая индекс Балабана и липофильность соединений с их биоактивностью, составила в среднем не более 3 %.

Заключение. Продемонстрирована взаимосвязь между структурой и свойствами обсуждаемых молекул. Открываются возможности прогнозирования свойств природных и синтетических ксантоновых С-гликозидов и дальнейшего использования полученных результатов для направленного синтеза новых соединений.

1. Ishaque M., Bibi Y., Masood S., Al Ayoubi S., Qayyum A., Nisa S., Ahmed W. Xanthone C-glycosides isomers purified from Dryopteris ramosa (Hope) C. Chr. with bactericidal and cytotoxic prospects. Saudi J Biol Sci. 2022;29(2):1191–1196. DOI: 10.1016/j.sjbs.2021.09.047.

2. Huang Q., Wang Y., Wu H., Yuan M., Zheng C., Xu H. Xanthone Glucosides: Isolation, Bioactivity and Synthesis. Molecules. 2021;26(18):5575. DOI: 10.3390/molecules26185575.

3. Rubleva O. V. To the question of therapy and prevention of viral diseases. RMZH. 2012;11:571. (In Russ.)

4. Lum P. T., Sekar M., Gan S. H., Jeyabalan S., Bonam S. R., Rani N. N. I. M., Ku-Mahdzir K. M., Seow L. J., Wu Y. S., Subramaniyan V., Fuloria N. K., Fuloria S. Therapeutic potential of mangiferin against kidney disorders and its mechanism of action: A review. Saudi J Biol Sci. 2022 Mar;29(3):1530–1542. DOI: 10.1016/j.sjbs.2021.11.016.

5. Mittal S., Iqubal M. K., Iqbal B., Gupta M. M., Ali J., Baboota S. A pervasive scientific overview on mangiferin in the prevention and treatment of various diseases with preclinical and clinical updates. Journal of Complementary and Integrative Medicine. 2021;18(1):9–21. DOI: 10.1515/jcim-2019-0250.

6. Jyotshna, Khare P., Shanker K. Mangiferin: A review of sources and interventions for biological activities. BioFactors. 2016;42(5):504–514. DOI: 10.1002/biof.1308.

7. Telang M., Dhulap S., Mandhare A., Hirwani R. Therapeutic and cosmetic applications of mangiferin: a patent review. Expert Opin Ther Pat. 2013;23(12):1561–1580. DOI: 10.1517/13543776.2013.836182.

8. Ehianeta T. S., Laval S., Yu B. Bio- and chemical syntheses of mangiferin and congeners. BioFactors. 2016;42(5):445–458. DOI: 10.1002/biof.1279.

9. Singh S. K., Sinha S. K., Prasad S. K., Kumar R., Bithu B. S., Kumar S. S., Singh P. Synthesis and evaluation of novel analogues of mangiferin as potent antipyretic. Asian Pac J Trop Med. 2011;4(11):866–869. DOI: 10.1016/S1995-7645(11)60210-1.

10. Singh S. K., Kumar Y., Kumar S., Sharma V. K., Dua K., Samad A. Antimicrobial evaluation of mangiferin and its synthesized analogues. Indian J Pharm Sci. 2009;71(3):328–331. DOI: 10.4103/0250-474X.56023.

11. Popov V. I. ChemicPen. Certificate of official registration of a software № 2005612073. Rospatent. 2005.

12. Miličević A., Šinko G. Use of connectivity index and simple topological parameters for estimating the inhibition potency of acetylcholinesterase. Saudi Pharm J. 2022;30(4):369–376. DOI: 10.1016/j.jsps.2022.01.025.

13. Marukhlenko A. V., Morozova, M. A., Mbarga, A. M. J., Antipova N. V., Syroeshkin A. V., Podoprigora, I. V., Maksimova T. V. Chelation of Zinc with Biogenic Amino Acids: Description of Properties Using Balaban Index, Assessment of Biological Activity on Spirostomum Ambiguum Cellular Biosensor, Influence on Biofilms and Direct Antibacterial Action. Pharmaceuticals. 2022;15:979. DOI: 10.3390/ph15080979.

14. Popov V. I. ChemicDescript. Certificate of official registration of a software № 2003612305. Rospatent. 2003.

15. Hadda T. B., Rastija V., AlMalki F., Titi A., Touzani R., Mabkhot Y. N., Khalid S., Zarrouk A., Siddiqui B. S. Petra/Osiris/Molinspiration and molecular docking analyses of 3-hydroxy-indolin-2-one derivatives as potential antiviral agents. Current Computer-Aided Drug Design. 2021;17(1):123–133. DOI: 10.2174/1573409916666191226110029.

16. Yao H., Xie Q., He Q., Zeng L., Long J., Gong Y., Li X., Li X., Liu W., Xu Z., Wu H., Zheng C., Gao Y. Pretreatment with Panaxatriol Saponin Attenuates Mitochondrial Apoptosis and Oxidative Stress to Facilitate Treatment of Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury via the Regulation of Keap1/Nrf2 Activity. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2022;2022:9626703. DOI: 10.1155/2022/9626703.

17. Carmichael N., Day P. J. R. Cell Surface Transporters and Novel Drug Developments. Front Pharmacol. 2022;13:852938. DOI: 10.3389/fphar.2022.852938.

18. Madkhali O. A. Perspectives and Prospective on Solid Lipid Nanoparticles as Drug Delivery Systems. Molecules. 2022;27(5):1543. DOI: 10.3390/molecules27051543.

19. Hamdy N. M., Eskander G., Basalious E. B. Insights on the Dynamic Innovative Tumor Targeted-Nanoparticles-Based Drug Delivery Systems Activation Techniques. Int J Nanomedicine. 2022;17:6131–6155. DOI: 10.2147/IJN.S386037.

20. Morozova M. A., Tumasov V. N., Kazimova I. V., Maksimova T. V., Uspenskaya E. V., Syroeshkin A. V. Second-order scattering quenching in fluorescence spectra of natural humates as a tracer of formation stable supramolecular system for the delivery of poorly soluble antiviral drugs on the example of mangiferin and favipiravir. Pharmaceutics. 2022;14(4):767. DOI: 10.3390/pharmaceutics14040767.