Оценка антистафилококковой активности пиримидинового производного

Введение. Разработка безопасных и эффективных лекарственных препаратов с антимикробной активностью в настоящее время является приоритетной задачей современной фармакологии. Необходимость получения новых противомикробных средств связана с наличием проблем, основной из которых является развитие полирезистентности патогенного возбудителя к существующим антибактериальным препаратам. Особый интерес в качестве основы для создания лекарственных препаратов представляют пиримидиновые соединения, которые обладают широким спектром фармакологических эффектов, а именно: психо- и нейротропным, метаболическим, противовоспалительным, антиоксидантным, противоопухолевым, иммунотропным и др. Также преимуществом пиримидинов является и простота синтеза новых соединений на их основе путем присоединения различных функциональных групп к гетероциклу.

Цель. Оценка антистафилококковой активности нового производного пиримидина в условиях in vitro и in vivo.

Материалы и методы. Антистафилококковая активность пиримидинового производного 2-Метил-3-(2-фенил-2-оксоэтил)хиназолин-4(3Н)-он (VMA-13-13) изучалась в условиях in vitro с использованием тест-культуры штамма стафилококка золотистого (Staphylococcus aureus) с применением метода серийных разведений. St. aureus был выделен из мокроты пациентов, проходивших лечение в стационарных условиях ГБУЗ АО «Городская клиническая больница № 3 им. С. М. Кирова» (г. Астрахань). В исследовании определялась минимальная подавляющая концентрация (МПК) 2-Метил-3-(2-фенил-2-оксоэтил)хиназолин-4(3Н)-она в отношении St. aureus. В условиях in vivo были проведены исследования противомикробной активности на модели генерализованной инфекции, вызванной интраперитонеальным введением мышам 1 мл препарата St. aureus, содержащего 1 × 10⁸ КОЕ/мл. Лабораторные животные были разделены на несколько групп: контроль I – животные, получавшие эквивалентный объем воды для инъекций (интактные); контроль II – животные, инфицированные St. aureus; опытные группы – мыши, получавшие препарат сравнения цефтриаксон (ОАО «Биосинтез», Россия) в средней терапевтической дозе 50 мг/кг, и мыши, получавшие пиримидиновое производное, смешанное с водой для инъекций, в дозе 27 мг/кг, начиная со дня заражения в течение 7 суток. В исследовании оценивали влияние пиримидинового производного на выживаемость животных. По завершении эксперимента проводили подсчет индекса обсемененности крови, селезенки, печени и легких.

Результаты и обсуждение. В исследовании было установлено, что МПК цефтриаксона, при которой данный препарат оказывал бактериостатическую активность в отношении штамма St. aureus, соответствовала 1 мкг/мл, тогда как для пиримидинового производного VMA-13-13 МПК составила 16 мкг/мл; бактерицидное действие препарат сравнения вызывал в минимальной концентрации 32 мкг/мл, а изучаемая субстанция – в концентрации 64 мкг/мл. Формирование генерализованной стафилококковой инфекции привело к снижению выживаемости животных в группе нелеченого контроля до 30 %; при введении цефтриаксона и пиримидинового производного – до 80 % в сравнении с интактным контролем. При оценке антистафилококковой активности производного пиримидина в группе животных, инфицированных St. aureus, наблюдалось нарастание индекса бактериальной обсемененности внутренних органов и крови относительно контрольной интактной группы. Введение цефтриаксона и соединения VMA-13-13 привело к снижению данного показателя в легких и крови в 6,6 (p ≤ 0,01) раза в сравнении с инфицированной группой животных; в печени и селезенке стафилококк не высевался.

Заключение. Таким образом, установлено, что соединение пиримидиновой природы 2-Метил-3-(2-фенил-2-оксоэтил)хиназолин-4(3Н)-он оказывает бактерицидное действие в отношении Staphylococcus aureus и способствует повышению выживаемости лабораторных животных в условиях генерализованной стафилококковой инфекции.

1. Aslam B., Wang W., Arshad M. I., Khurshid M., Muzammil S., Rasool M. H., Nisar M. A., Alvi R. F., Aslam M. A., Qamar M. U., Salamat M. K. F., Baloch Z. Antibiotic resistance: a rundown of a global crisis. Infection and drug resistance. 2018;11:1645–1658. DOI: 10.2147/IDR.S173867.

2. Павленко Н. В., Козонова З. Г. Проблемы и возможность повышения эффективности антибиотиков. Тенденции развития науки и образования. 2020;68(2):63–66. DOI: 10.18411/lj-12-2020-68.

3. Mobarki N., Almerabi B., Hattan A. Antibiotic resistance crisis. International Journal of Medicine in Developing Countries. 2019;3(6):561–564. DOI: 10.24911/IJMDC.51-1549060699.

4. Cruz J. S., de Aguiar A. P. Overview of the Biological Activities of Pyrimido[4,5-d]pyrimidines. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. 2021;21(15):2138–2168. DOI: 10.2174/1389557521666210219160115.

5. Zarenezhad E., Farjam M., Iraji A. Synthesis and biological activity of pyrimidines-containing hybrids: Focusing on pharmacological application. Journal of Molecular Structure. 2021;1230:129833. DOI: 10.1016/J.MOLSTRUC.2020.129833.

6. Verma V., Joshi C. P., Agarwal A., Soni S., Kataria U. A review on pharmacological aspects of pyrimidine derivatives. Journal of Drug Delivery and Therapeutics. 2020;10(5):358–361. DOI: 10.22270/jddt.v10i5.4295.

7. Löffler M., Carrey E. A., Zameitat E. New perspectives on the roles of pyrimidines in the central nervous system. Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids. 2018;37(5):290–306. DOI: 10.1080/15257770.2018.1453076.

8. Abdellatif K. R., Bakr R. B. Pyrimidine and fused pyrimidine derivatives as promising protein kinase inhibitors for cancer treatment. Medicinal Chemistry Research. 2021;30(1):31–49. DOI: 10.1007/s00044-020-02656-8.

9. Hussain M. M. M., Bharthi D. R., Revanasiddappa B. C., Kumar H. Synthesis and Antioxidnat activity of novel 2-Mercapto Pyrimidine Derivatives. Research Journal of Pharmacy and Technology. 2020;13(3):1224–1226. DOI: 10.5958/0974-360x.2020.00225.5.

10. Zhuang J., Ma S. Recent Development of Pyrimidine-Containing Antimicrobial Agents. ChemMedChem. 2020;15(20):1875–1886. DOI: 10.1002/cmdc.202000378

11. Kumar S., Deep A., Narasimhan B. A review on synthesis, anticancer and antiviral potentials of pyrimidine derivatives. Current Bioactive Compounds. 2019;15(3):289–303. DOI: 10.2174/1573407214666180124160405.

12. Tolba M. S., Sayed M., Abdel-Raheem S. A. A., Gaber T. A., Kamal El-Dean A. M., Ahmed M. Synthesis and spectral characterization of some new thiazolopyrimidine derivatives. Current Chemistry Letters. 2021;10(4):471–478. DOI: 10.5267/j.ccl.2021.4.004.

13. Ur Rashid H., Martines M. A. U., Duarte A. P., Jorge J., Rasool S., Muhammad R., Ahmad N., Umar M. N. Research developments in the syntheses, anti-inflammatory activities and structure–activity relationships of pyrimidines. RSC Advances. 2021;11(11):6060–6098. DOI: 10.1039/d0ra10657g.

14. Самотруева М. А., Озеров А. А., Старикова А. А., Габитова Н. М., Мережкина Д. В., Цибизова А. А., Тюренков И. Н. Изучение антимикробной активности новых хиназолин-4(3Н)-онов по отношению к Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae. Фармация и фармакология. 2021;9(4):318–329. DOI: 10.19163/2307-9266-2021-9-4-318-329.