Лекарственные перспективы ретиноидов (обзор)

Введение. Ретиноиды представляют собой группу эндогенных и синтетических веществ, регулирующих множество важных биологических процессов нормального развития. Синтез и изучение биологической активности новых ретиноидов являются перспективной областью химической биологии.

Текст. Геномные функции ретиноидов опосредованы их ядерными рецепторами RAR(α, β, γ) и RXR(α, β, γ), которые регулируют транскрипцию генов с привлечением корепрессоров и коактиваторов. Ретиноиды также обладают негеномными функциями, ацилируя белки и другие биомолекулы. Передовыми областями исследований биологической активности ретиноидов являются регенеративная медицина и биология стволовых клеток. Эндогенные и синтетические ретиноиды применяются для лечения кожных патологий и онкологических заболеваний. Есть данные о возможности использования их в терапии заболеваний легких. Разработка ретиноидов, обладающих высокой селективностью в отношении отдельных рецепторов и тканей, может открыть новые подходы к лечению и профилактике таких нейродегенеративных заболеваний, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и другие. Ретиноиды необходимы для функционирования иммунной системы и являются очень мощными иммуномодуляторами. Кроме того, ретиноиды обладают потенциалом для терапии различных пролиферативных заболеваний.

Заключение. Многолетние исследования фармакологической активности ретиноевой кислоты и ее структурных аналогов направлены на изучение и установление точных механизмов их действия, а также степени их участия в патогенезе различных заболеваний. Получение синтетических ретиноидов преследует цель дизайна соединений с высокой избирательностью по отношению к определенным рецепторам, что позволило бы исключить мультитаргетное действие естественных регуляторных молекул и обусловленные этим побочные эффекты. Лишенные тератогенных и других побочных эффектов синтетические ретиноиды могут найти применение в качестве терапевтических средств для лечения дефектного метаболизма, различных злокачественных новообразований, а также заболеваний почек, легких и ЦНС. Кроме того, разработка пролекарств на основе ретиноидов с контролируемым высвобождением активных молекул также является перспективным направлением в этой области медицинской химии.

1. Black R. E., Allen L. H., Bhutta Z. A., Caulfield L. E., Onis M., Ezzati M., Mathers C., Rivera J. Maternal and child undernutrition: global and regional exposures and health consequences. The Lancet. 2008;371(9608):243–260. DOI: 10.1016/S0140-6736(07)61690-0.

2. Blomhoff R., Blomhoff H. K. Overview of retinoid metabolism and function. Journal of Neurobiology. 2006;66(7):606–630. DOI: 10.1002/neu.20242.

3. Liu Z., Wang J., Xu Q., Hong Q., Zhu J., Chi X. Research Progress in Vitamin A and Autism Spectrum Disorder. Behavioural Neurology. 2021;2021:5417497. DOI: 10.1155/2021/5417497.

4. Pouso M. R., Cairrao E. Effect of retinoic acid on the neurovascular unit: a review. Brain Research Bulletin. 2022;15;184:34–45. DOI: 10.1016/j.brainresbull.2022.03.011.

5. Reay W. R., Cairns M. J. The role of the retinoids in schizophrenia: genomic and clinical perspectives. Molecular Psychiatry. 2020;25(4):706–718. DOI: 10.1038/s41380-019-0566-2.

6. Zhang Y., Wang T., Hu X., Chen G. Vitamin A and Diabetes. Journal of Medicinal Food. 2021;24(8):775–785. DOI: 10.1089/jmf.2020.0147.

7. Das B. C., Thapa P., Karki R., Das S., Mahapatra S., Liu T.-C., Torregroza I., Wallace D. P., Kambhampati S., Van Veldhuizen P., Verma A., Ray S. K., Evans T. Retinoic acid signaling pathways in development and diseases. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2014;22(2):673–683. DOI: 10.1016/j.bmc.2013.11.025.

8. Uray I. P., Dmitrovsky E., Brown P. H. Retinoids and rexinoids in cancer prevention: from laboratory to clinic. Seminars in Oncology. 2016;43(1):49–64. DOI: 10.1053/j.seminoncol.2015.09.002.

9. Sarohan A. R., Tuncar A., Sarohan A. Multi-receptor mechanism and retinoid signaling disorder in the pathogenesis of COVID-19. Science Open Preprints. 2022. DOI: 10.1590/SciELOPreprints.3863.

10. Fidan O., Mujwar S., Kciuk M. Discovery of adapalene and dihydrotachysterol as antiviral agents for the Omicron variant of SARS-CoV-2 through computational drug repurposing. Molec. Diversity. 2023;27(1):463–475. DOI: 10.1007/s11030-022-10440-6.

11. Orienti I., Armida M., Dobrowolny G., Pepponi R., Sollazzini G., Pezzola A., Casola I., Musarò A., Popoli P., Potenza R. L. Fenretinide Beneficial effects on amyotrophic lateral sclerosis-associated SOD1G93A mutant protein toxicity: in vitro and in vivo evidences. Neuroscience. 2021;473:1–12. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2021.07.033.

12. Loeliger P., Bollag W., Mayer H. ChemInform Abstract: Arotinoids, a new class of highly active retinoids. Chemischer Informationsdienst. 1980;11(24). DOI: 10.1002/chin.198024145.

13. Marshall P. A., Jurutka P. W., Wagner C. E., van der Vaart A., Kaneko I., Chavez P. I.,Ma N., Bhogal J. S., Shahani P., Swierski J. C., MacNeill M. Analysis of differential secondary effects of novel rexinoids: select rexinoid X receptor ligands demonstrate differentiated side effect profiles. Pharmacology Research & Perspectives. 2015;3(2):e00122. DOI: 10.1002/prp2.122.

14. Lee E.-S., Ahn Y., Bae I.-H., Min D., Park N. H., Jung W., Kim S.-H., Hong Y. D., Park W. S., Lee C. S. Synthetic Retinoid Seletinoid G Improves Skin Barrier Function through Wound Healing and Collagen Realignment in Human Skin Equivalents. International Journal of Molecular Sciences. 2020;21(9):3198. DOI: 10.3390/ijms21093198.

15. Xin C., Quanlin A., Yehuda G. A., Xiangdong W. Retinoids offer new and promising cancer therapeutic avenues. Journal of Molecular and Clinical Medicine. 2019;2(2):23–28. DOI: 10.31083/j.jmcm.2019.02.9161.

16. Kagechika H., Kawachi E., Hashimoto Y., Shudo K., Himi T. Retinobenzoic acids. 1. Structure-activity relationships of aromatic amides with retinoidal activity. Journal of Medicinal Chemistry. 1988;31(11):2182–2192. DOI: 10.1021/jm00119a021.

17. Yamakawa T., Kagechika H., Kawachi E., Hashimoto Y., Shudo K. Retinobenzoic acids. 5. Retinoidal activities of compounds having a trimethylsilyl or trimethylgermyl group(s) in human promyelocytic leukemia cells HL-60. Journal of Medicinal Chemistry. 1990;33(5):1430–1437. DOI: 10.1021/jm00167a024.

18. Boehm M. F., Zhang L., Badea B. A., White S. K., Mais D. E., Berger E., Suto C. M., Goldman M. E., Heyman R. A. Synthesis and structure-activity relationships of novel retinoid X receptor-selective retinoids. Journal of Medicinal Chemistry. 1994;37(18):2930–2941. DOI: 10.1021/jm00044a014.

19. Furmick J. K., Kaneko I., Walsh A. N., Yang J., Bhogal J. S., Gray G. M. Baso J. C., Browder D. O., Prentice J. L. S., Montano L. A., Huynh C. C., Marcus L. M., Tsosie D. G., Kwon J. S., Quezada A., Reyes N. M., Lemming B., Saini P., van der Vaart A., Groy T. L., Marshall P. A., Jurutka P. W., Wagner C. E. Modeling, synthesis and biological evaluation of potential retinoid X receptor-selective agonists: novel halogenated analogues of 4-[1-(3,5,5,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthyl)ethynyl]benzoic Acid (Bexarotene). ChemMedChem. 2012;7(9):1551–1566. DOI: 10.1002/cmdc.201200319.

20. Lippert W. P., Burschka C., Götz K., Kaupp M., Ivanova D., Gaudon C., Sato Y., Antony P., Rochel N., Moras D., Gronemeyer H., Tacke R. Silicon analogues of the RXR-selective retinoid agonist SR11237 (BMS649): Chemistry and Biology. ChemMedChem. 2009;4(7):1143–1152. DOI: 10.1002/cmdc.200900090.

21. Sharma S., Shen T., Chitranshi N., Gupta V., Basavarajappa D., Sarkar S., Mirzaei M., You Yu., Krezel W., Graham S. L., Gupta V. Retinoid X receptor: cellular and biochemical roles of nuclear receptor with a focus on neuropathological involvement. Molecular Neurobiology. 2022;59(4):2027–2050. DOI: 10.1007/s12035-021-02709-y.

22. Hu P., van Dam A.-M., Wang Y., Lucassen P. J., Zhou J.-N. Retinoic acid and depressive disorders: Evidence and possible neurobiological mechanisms. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 2020;112:376–391. DOI: 10.1016/j.neubiorev.2020.02.013.

23. Chiang A. C. A., Seua A. V., Singhmar P., Arroyo L. D., Mahalingam R., Hu J., Kavelaars A., Heijnen C. J. Bexarotene normalizes chemotherapy-induced myelin decompaction and reverses cognitive and sensorimotor deficits in mice. Acta Neuropathologica Communications. 2020;8(1):193. DOI: 10.1186/s40478-020-01061-x.

24. McFarland K., Spalding T. A., Hubbard D., Ma J.-N., Olsson R., Burstein E. S. Low dose bexarotene treatment rescues dopamine neurons and restores behavioral function in models of Parkinson’s disease. ACS Chemical Neuroscience. 2013;4(11):1430–1438. DOI: 10.1021/cn400100f.

25. Rotstein B. H., Hooker J. M., Woo J., Collier T. L., Brady T. J., Liang S. H., Vasdev N. Synthesis of [11C]Bexarotene by Cu-mediated [11C]carbon dioxide fixation and preliminary PET imaging. ACS Medicinal Chemistry Letters. 2014;5(6):668–672. DOI: 10.1021/ml500065q.

26. Zuo Y., Huang L., Enkhjargal B., Xu W., Umut O., Travis Z. D., Zhang G., Tang J., Liu F., Zhang J. H. Activation of retinoid X receptor by bexarotene attenuates neuroinflammation via PPARγ/SIRT6/FoxO3a pathway after subarachnoid hemorrhage in rats. Journal of Neuroinflammation. 2019;16(1):47. DOI: 10.1186/s12974-019-1432-5.

27. Reay W. R, Cairns M. J. The role of the retinoids in schizophrenia: genomic and clinical perspectives. Molecular Psychiatry. 2019;25(4):706–718. DOI: 10.1038/s41380-019-0566-2.

28. Eftekhari A., Shanehbandi D., Hoseinnejhad S., Ceferov Z., Asefy Z. Retinoids as Potential Therapeutic Approach in Prevention of Alzheimer’s Disease. Annals of Clinical and Laboratory Research. 2021;9(9):371. DOI: 10.36648/2386-5180.21.9.371.

29. Vidal V., Puente A., García-Cerro S., García Unzueta M. T., Rueda N., Riancho J., Martínez-Cué C. Bexarotene impairs cognition and produces hypothyroidism in a mouse model of down syndrome and Alzheimer’s disease. Frontiers in Pharmacology. 2021;12. DOI: 10.3389/fphar.2021.613211.

30. Miziak B., Błaszczyk B., Czuczwar S. J. Some candidate drugs for pharmacotherapy of Alzheimer’s disease. Pharmaceuticals. 2021;14(5):458. DOI: 10.3390/ph14050458.

31. Gretskaya N. M., Gamisonia A. M., Dudina P. V., Zakharov S. S., Sherstyanykh G., Akasov R., Burov S., Serkov I. V., Akimov M. G., Bezuglov V. V., Markvicheva E. Novel bexarotene derivatives: Synthesis and cytotoxicity evaluation for glioma cells in 2D and 3D in vitro models. European Journal of Pharmacology. 2020;883:173346. DOI: 10.1016/j.ejphar.2020.173346.

32. Yu C. Positively charged water-soluble prodrugs of retinoids and retinoid-like compounds with very high skin penetration rates. Patent № CA2972344C. Available at: https://patents.google.com/patent/CA2972344C/en. Accessed: 25.09.2023.

33. Bian H., Feng J., Xu W. Synthesis and biological evaluation of novel AM80 derivatives as antileukemic agents. Medicinal Chemistry Research. 2013;22(1):175–185. DOI: 10.1007/s00044-012-0019-9.

34. Bian H., Feng J., Li M., Xu W. Novel antileukemic agents derived from tamibarotene and nitric oxide donors. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011;21(23):7025–7029. DOI: 10.1016/j.bmcl.2011.09.103.

35. Lee J. B., Zgair A., Malec J., Kim T. H., Kim M. G., Ali J., Qin C., Feng W., Chiang M., Gao X., Voronin G., Garces A. E., Lau C. L., Chan T.-H., Hume A., McIntosh T. M., Soukarieh F., Al-Hayali M., Cipolla E., Collins H. M., Heery D. M., Shin B. S., Yoo S. D., Kagan L., Stocks M. J., Bradshaw T. D., Fischer P. M., Gershkovich P. Lipophilic activated ester prodrug approach for drug delivery to the intestinal lymphatic system. Journal of Controlled Release. 2018;286:10–19. DOI: 10.1016/j.jconrel.2018.07.02.

36. Schäfer A., Burstein E. S., Olsson R. Bexarotene prodrugs: targeting through cleavage by NQO1 (DT-diaphorase). Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2014;24(8):1944–1947. DOI: 10.1016/j.bmcl.2014.03.003.