Критерии выбора технологии получения таблеток ребамипида, покрытых пленочной оболочкой

Введение. В настоящее время развитие фармацевтического рынка и жесткая конкуренция требуют от компаний, производящих лекарственные препараты (ЛП), более пристальной и детальной модернизации уже существующих производственных линий. Современной и экономичной технологией производства лекарственных форм является технология прямого прессования. Альтернативным подходом к оптимизации производства смесей, для которых ввиду физико-химических и технологических особенностей неприменимо использование технологии влажной грануляции или невозможно прямое прессование, может стать технология сухой грануляции методом компактирования.

Цель. Целью данной работы является изучение возможности получения таблеток ребамипида с применением технологии прямого прессования и технологии сухой грануляции методом компактирования с уходом от технологии влажной грануляции как от технологически сложного и экономически затратного метода, а также исследование влияния технологии на такие показатели качества, как распадаемость и растворение.

Материалы и методы. В качестве материалов использовался ребамипид (N-(4-хлорбензоил)-3-(2-оксо-1,2-дигидрохинолин-4-ил) аланин) (экспериментальный образец), МКЦ-102 (J. Rettenmaier & Söhne (JRS), Германия), крахмал прежелатинизированный (Colorcon Ltd., Великобритания), коллидон SR (BASF, Германия), кроскармеллоза натрия (J. Rettenmaier & Söhne (JRS), Германия), безводная лимонная кислота (Scharlab S.L., Испания), натрия лаурилсульфат (BASF, Германия), аэросил 200 vv (Evonik Industries AG, Германия), натрия стеарилфумарат (J. Rettenmaier & Söhne (JRS), Германия), кальция стеарат (FACI, Италия), пленочное покрытие Вивакоат® PA-1P-000 (J. Rettenmaier & Söhne (JRS), Германия). В качестве оборудования использовался Y-образный смеситель (ООО «АЗТ ФАРМА К.Б.», Россия), ролл-компактор LGC100 (Beijing Gylongli Automation Tech. Co., Ltd., Китай), роторный таблеточный пресс PG16G (Beijing Gylongli Automation Tech. Co., Ltd., Китай), система для покрытия таблеток оболочкой Labcoat™ M (O'Hara Technologies lnc., Канада), антистатический ионизирующий пистолет Simco Cobra (Simco-Ion, Нидерланды), тестер сыпучести ERWEKA GT (ERWEKA GmbH, Германия), тестер насыпной плотности ERWEKA SVM 122 (ERWEKA GmbH, Германия), вибросито CISA RP 200N (CISA Cedaceria Industrial S.L., Испания), прибор для определения прочности, диаметра и толщины таблеток SOTAX HT 10 (SOTAX AG, Швейцария), тестер растворения DT 626/1000НН (ERWEKA GmbH, Германия), тестер распадаемости ZT321 (ERWEKA GmbH, Германия).

Результаты и обсуждение. В ходе ряда экспериментов методами прямого прессования и компактирования были получены таблетки-ядра, а также таблетки, покрытые пленочной оболочкой (ТППО). В результате изучения полученных таблеток было установлено, что при аналогичных составах таблетки, наработанные методом компактирования, отличаются большим временем распадемости и растворения по сравнению с таблетками, полученными прямым прессованием, что следует учитывать при планировании скорости высвобождения действующего вещества в ходе разработки лекарственных препаратов.

Заключение. В результате экспериментов, описанных в данной работе, было установлено, что существует прямая зависимость между использованием определенной технологии и влиянием ее на такие показатели качества, как распадаемость и растворение таблеток. Также установлено, что технология сухой грануляции позволяет получить более технологичную массу для таблетирования.

1. Diomina N. B. Pharmaceutical development: review of equipment for laboratory development and pilot batches production of solid dosage forms. Drug development & registration. 2016;(1):38–46. (In Russ.)

2. Perez-Gandarillas L., Perez-Gago A., Mazor A., Kleinebudde P., Lecoq O., Michrafy A. Effect of roll-compaction and milling conditions on granules and tablet properties. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2016;106:38–49. DOI: 10.1016/j.ejpb.2016.05.020.

3. Nesarikar V. V., Patel C., Early W., Vatsaraj N., Sprockel O., Jerzweski R. Roller compaction process development and scale up using Johanson model calibrated with instrumented roll data. International Journal of Pharmaceutics. 2012;436(1-2):486–507. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2012.06.027.

4. Zhao H., Zhao L., Lin X., Shen L. An update on microcrystalline cellulose in direct compression: Functionality, critical material attributes, and co-processed excipients. Carbohydrate Polymers. 2022;278:118968. DOI: 10.1016/j.carbpol.2021.118968.

5. Dai S., Xu B., Zhang Z., Yu J., Wang F., Shi X., Qiao Y. A compression behavior classification system of pharmaceutical powders for accelerating direct compression tablet formulation design. International Journal of Pharmaceutics. 2019;572:118742. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2019.118742.

6. Costa P., Sousa Lobo J. M. Modeling and comparison of dissolution profiles. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2001;13(2):123–133. DOI: 10.1016/s0928-0987(01)00095-1.

7. Nickerson B., Kong A., Gerst P., Kao S. Correlation of dissolution and disintegration results for an immediate-release tablet. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2018;150:333–340. DOI: 10.1016/j.jpba.2017.12.017.

8. Markl D., Zeitler J. A. A Review of Disintegration Mechanisms and Measurement Techniques. Pharmaceutical Research. 2017;34(5):890–917. DOI: 10.1007/s11095-017-2129-z.

9. Lee J. S., Jeon S. W., Lee H. S., Kwon Y. H., Nam S. Y., Bae H. I., Seo A. N. Rebamipide for the Improvement of Gastric Atrophy and Intestinal Metaplasia: A Prospective, Randomized, Pilot Study. Digestive Diseases Sciences. 2022;67(6):2395–2402. DOI: 10.1007/s10620-021-07038-7.

10. Oh D. J., Yoon H., Kim H. S., Choi Y. J., Shin C. M., Park Y. S., Kim N., Lee D. H., Ha Y. J., Kang E. H., Lee Y. J., Kim N., Kim K. J., Liu F. The effect of rebamipide on non-steroidal anti-inflammatory drug-induced gastro-enteropathy: a multi-center, randomized pilot study. The Korean Journal of Internal Medicine. 2022;37(6):1153–1166. DOI: 10.3904/kjim.2021.216.

11. Xiong X., Xu K., Li S., Tang P., Xiao Y., Li H. Solid-state amorphization of rebamipide and investigation on solubility and stability of the amorphous form. Drug Development and Industrial Pharmacy. 2017;43(2):283-292. DOI: 10.1080/03639045.2016.1239627