Разработка состава таблетированной лекарственной формы индуктора монооксигеназной системы гепатоцитов на основе 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина

Введение. Депрессия цитохромов Р450 является одной из причин низкой эффективности терапии гепатитов. В ряде исследований подтверждена необходимость применения индукторов монооксигеназной системы гепатоцитов (МСГ) для повышения эффективности лечения хронических гепатитов и цирроза различного генеза. Перспективным веществом-индуктором МСГ является 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантин (ДПДТК), обладающий детоксицирующей и цитопротективной активностью на моделях острой гипобарической гипоксии, ишемии печени, неконъюгированной гипербилирубинемии, токсическом гепатите. Для разработки лекарственной формы 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина необходимо изучить его технологические свойства.

Цель. Разработка таблетированной лекарственной формы 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина методом прямого прессования.

Материалы и методы. Исследовали субстанцию 6,8-диметил-2-пиперидинометил-2,3-дигидротиазоло[2,3-F]ксантина (серия DPDX270216001). Лактозы моногидрат (ЛМ) (200-559-2, ООО «Нефтегазхимкомплект», Россия), микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) (100-32-2, Silverline chemicals Ltd., Индия), крахмал картофельный, гидроксипропилцеллюлоза (ZW180113, Fengchen Group Co., Ltd., Китай), тальк (ООО «Агат-Мед», Россия) и магния стеарат (209-150-3, Ataman Chemicals) были рассмотрены в качестве вспомогательных веществ. Исследование субстанции проводили по показателям: описание, потеря в массе при высушивании, фракционный состав, сыпучесть, насыпная плотность, пористость, прессуемость, сила выталивания таблетки из матрицы. Таблеточные массы оценивали по показателям: сыпучесть, насыпная плотность, прессуемость, сила выталкивания таблетки из матрицы. Анализ получаемых таблеток проводили по параметрам: средняя масса, прочность на раздавливание, распадаемость. Испытания проводились в соответствии с Государственной фармакопеей (ГФ) РФ.

Результаты и обсуждение. Выявлено, что субстанция ДПДТК имеет плохую прессуемость, низкую сыпучесть, малую насыпную массу и высокую пористость. Добавление ЛМ и МКЦ улучшило показатель прессуемости, но увеличило силу выталкивания таблетки из матрицы. Последующее добавление магния стеарата снизило силу выталкивания таблетки из матрицы в 5 раз. Сыпучесть таблеточной массы возросла до 3,5–4,0 г/с, как и время распадаемости таблеток (13–14 мин). Введение 10 % дезинтеграторов улучшило показатель распадаемости (11–12 мин).

Заключение. На основе изученных свойств субстанции разработан оптимизированный состав таблетируемой массы Показана возможность получения лекарственной формы – таблетки ДПДТК методом прямого прессования.

1. Новожеева Т. П., Смагина М. И., Черевко Н. А., Фатеева С. Н. Бензонал и фторбензобарбитал – индукторы фенобарбиталового типа монооксигеназной системы печени. Бюллетень сибирской медицины. 2011;10(5):78–81. DOI: 10.20538/1682-0363-2011-5-78-81.

2. Lammert C., Imler T., Teal E., Chalasani N. Patients With Chronic Liver Disease Suggestive of Nonalcoholic Fatty Liver Disease May Be at Higher Risk for Drug-Induced Liver Injury. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2019;17(13):2814–2815. DOI: 10.1016/j.cgh.2018.12.013.

3. Ma J., Ghabril M., Chalasani N. Drug-Induced Acute-on-Chronic Liver Failure: Challenges and Future Directions. Clinics in Liver Disease. 2023;27(3):631–648. DOI: 10.1016/j.cld.2023.03.007.

4. Han S., Yang Z., Zhang T., Ma J., Chandler K., Liangpunsakul S. Epidemiology of Alcohol-Associated Liver Disease. Clinics in Liver Disease. 2021;25(3):483-492. DOI: 10.1016/j.cld.2021.03.009.

5. Shoieb S. M., El-Ghiaty M. A., Alqahtani M. A., El-Kadi A. O. S. Cytochrome P450-derived eicosanoids and inflammation in liver diseases. Prostaglandins & Other Lipid Mediators. 2020;147:106400. DOI: 10.1016/j.prostaglandins.2019.106400.

6. Nishimura Y., Kurata N., Sakurai E., Yasuhara H. Inhibitory Effect of Antituberculosis Drugs on Human Cytochrome P450-Mediated Activities. Journal of Pharmacological Sciences. 2004;96(3):293–300. DOI: 10.1254/jphs.fp0040296.

7. Sadeghi S. J., Ferrero S., Di Nardo G., Gilardi G. Drug–drug interactions and cooperative effects detected in electrochemically driven human cytochrome P450 3A4. Bioelectrochemistry. 2012;86:87–91. DOI: 10.1016/j.bioelechem.2012.02.010.

8. Ковалева И. Ю. Побочные эффекты антиэпилептической терапии. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2017;9(1):51–61. DOI: 10.17749/2077-8333.2017.9.1.051-061.

9. Газизова И. Р., Алехин Е. К. Антитоксические свойства нового индуктора микросомальной ферментной системы гепазана. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001;5:96–98.

10. Никитин Н. А., Халиуллин Ф. А., Алехин Е. К., Токунова Э. Ф., Тюрина О. В., Клен Е. Э., Тюрина Л. А. Зависимости «структура-активность» модуляторов микросомальной ферментной системы. Сообщение II Исследование индукторов. Химико-фармармацевтический журнал. 2001;6:46–49.

11. Нестеренко В. Г., Болгарин Р. Н., Рудой Б. А., Салахетдинов Д. Х., Казаишвили Ю. Г., Щербакова В. С., Никитина Н. А., Медведев Ю. В., Фишер Е. Н., Малашенко Е. А., Шохин И. Е. Разработка гастроретентивной лекарственной формы нового перспективного противотуберкулезного лекарственного средства макозинон. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(3):55–69. DOI: 10.33380/2305-2066-2021-10-3-55-69.

12. Махкамов С. М. Основы таблеточного производства. Ташкент: Фан; 2004. 148 c.

13. Кугач В. В., Костантин Ж., Скулович З. Б., Петров В. В. Применение компактирования в производстве таблеток с рибофлавином. Вестник фармации. 2007;3(37):60–68.