Разработка лиофилизатов на основе полимер-лекарственного и интерполиэлектролитного комплексов: фармакокинетическая оценка

Введение. Диспергируемые в ротовой полости лекарственные формы являются одним из новых направлений в области системы доставки лекарств. К такому виду лекарственных форм относятся пероральные лиофилизаты, которые получают методом лиофильной сушки предварительно приготовленной смеси, содержащей активный фармацевтический ингредиент (АФИ), наполнитель и другие вспомогательные вещества. Данная лекарственная форма (ЛФ) обеспечивает немедленное высвобождение АФИ в ротовой полости, используя при этом небольшое количество вспомогательных веществ.

Цель. Фармакокинетическая оценка лиофилизатов с использованием полимер-лекарcтвенного комплекcа Eudragit® E PO / ибупрофен (ПЛК ЕРО-ИБ) и интерполиэлектролитного комплекcа (ИПЭК) Carbopol® Ultrez 10 / Eudragit® E PO (ИПЭК С10/EPO) с метронидазолом (МТЗ).

Материалы и методы. Были получены лиофилизаты следующих составов: 1) 100 мг МТЗ и 50 мг ИПЭК С10/EPO или 2) 100 мг ПЛК ЕРО-ИБ. Готовили дисперсию на основе первого или второго состава в 50%-м сиропе мальтодекстрина, в качестве ПАВ использовали Спан®-80 (1,42 % от общей массы смеси). Полученную дисперсию переносили в блистеры для таблеток, замораживали в лабораторной сушилке FreeZone 1L (Labconco, США) при температуре –49 °С, при давлении 0,350 мбар (время сушки – одни сутки). Для фармакокинетических исследований кроликам породы Советская шиншилла натощак в форме таблетки защечно вводили по одному лиофилизату, содержащему ПЛК ЕРО/ИБ или ИПЭК С10/EPO с МТЗ, в качестве сравнения использовали субстанции ИБ (50 мг) и МТЗ (100 мг), приготовленные в виде водной взвеси. Концентрацию АФИ определяли в сыворотке крови кроликов. Для этого использовали высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ), эксперимент проводили на приборе хроматограф LC-20 Prominence (Shimadzu Corporation, Япония), использовался УФ-детектор. Были рассчитаны параметры фармакокинетики, метод – модельно-независимый. Использовалась программа Thermo Kinetika TM (version 5.0, Build 5.00.11, Thermo Fisher Scientific, США).

Результаты и обсуждение. Максимальная концентрация ибупрофена из ПЛК ЕРО/ИБ достигается в течение первого часа после перорального введения. Второй пик на профилях показывает всасывание оставшейся доли АФИ в кровь из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) как в случае ПЛК ЕРО/ИБ, так и в случае ИБ из субстанции. Относительная биодоступность ПЛК ЕРО/ИБ составила F_rel = 86,06 %. Лиофилизаты на основе ИПЭК C10/EPO обеспечивают максимальную концентрацию МТЗ через 30 минут (С_max = 4,659 мкг/мл). Относительная биодоступность составила F_rel = 107,6 %.

Заключение. Согласно проведенным исследованиям, максимальная концентрация ИБ и МТЗ достигается в течение первого часа после перорального введения лиофилизатов, содержащих ПЛК ЕРО-ИБ и ИПЭК С10/EPO. Всасывание лекарственных веществ в полости рта происходит благодаря компонентам, входящим в состав диспергируемой ЛФ, а также наличию сополимера ЕРО, ПЛК и ИПЭК, которые способны задерживаться на слизистой оболочке полости рта ввиду выраженных мукоадгезивных свойств. Таким образом, проведенные фармакокинетические исследования ИБ и МТЗ из полученных лиофилизатов доказывают перспективность полученных форм для систем с немедленным высвобождением.

1. Sharma S., Singh K. Oral Disintegrating Tablets – An Updated Patent Perspective. Recent Patents on Drug Delivery & Formulation. 2020;14:166–190. DOI: 10.2174/1872211314999201123202930.

2. Jassem N. A. Orodispersible Tablets: A Review on Recent Trends in Drug Delivery. International Journal of Drug Delivery Technology. 2022;12:432–436. DOI: 10.25258/ijddt.12.1.77.

3. Kumar R., Sheela M. A., Sachdeva M. Formulation and Evaluation of Orodispersible Tablets Containing CoCrystals of Modafinil. Journal of Drug Delivery and Therapeutics. 2022;12:82–89. DOI: 10.22270/jddt.v12i5-S.5634.

4. Wiedey R., Kokott M., Breitkreutz J. Orodispersible Tablets for Pediatric Drug Delivery: Current Challenges and Recent Advances. Expert Opinion on Drug Delivery. 2021;18:1873–1890. DOI: 10.1080/17425247.2021.2011856.

5. Slavkova M., Breitkreutz J. Orodispersible drug formulations for children and elderly. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2015;75:2–9. DOI: 10.1016/j.ejps.2015.02.015.

6. Mohana M., Vijayalakshmi S. Development and characterization of solid dispersion-based orodispersible tablets of cilnidipine. Beni Suef University Journal of Basic and Applied Sciences. 2022;11:83. DOI: 10.1186/s43088-022-00259-3.

7. Mhetre L. R., Kadam P. S., Gadhire P. H. Formulation and Evaluation of Naproxen Orodispersible Tablets. International Journal of Pharmaceutical Sciences and Nanotechnology. 2022;15:6055–6060. DOI: 10.37285/ijpsn.2022.15.4.5.

8. Van Nguyen K., Dang T. K., Vu L. T., Ha N. T., Truong H. D., Tran T. H. Orodispersible film incorporating nanoparticulate loratadine for an enhanced oral bioavailability. Journal of Pharmaceutical Investigation. 2023;53:417–426. DOI:10.1007/s40005-023-00613-2.

9. Oliveira L. J., Veiga A., Stofella N. C. F., Cunha A. C., Graça M., Toledo T., Andreazza I. F., Murakami F. S. Development and Evaluation of Orodispersible Tablets Containing Ketoprofen. Current Drug Delivery. 2020;17:348–360. DOI: 10.2174/1567201817666200317122807.

10. Lew M. F. Selegiline Orally Disintegrating Tablets for the Treatment of Parkinson’s Disease. Expert Review. Neurotherapeutics. 2005;5:705–712. DOI: 10.1586/14737175.5.6.705.

11. Hua S. Advances in Nanoparticulate Drug Delivery Approaches for Sublingual and Buccal Administration (mini-review). Frontiers in Pharmacology. 2019;10:1328. DOI:10.3389/fphar.2019.01328.

12. Watchorn J., Clasky A. J., Prakash G., Johnston I. A. E., Chen P. Z., Gu F. X. Untangling Mucosal Drug Delivery: Engineering, Designing, and Testing Nanoparticles to Overcome the Mucus Barrier. ACS Biomaterial Sciences and Engineering. 2022;8:1396–1426. DOI: 10.1021/acsbiomaterials.2c00047.

13. Mehanna M. M., Mneimneh A. T., Domiati S., Allam, A. N. Tadalafil-Loaded Limonene-Based Orodispersible Tablets: Formulation, in vitro Characterization and in vivo Appraisal of Gastroprotective Activity. International Journal of Nanomedicine. 2020;15:10099–10112. DOI: 10.2147/IJN.S288552.

14. Russo E., Selmin F., Baldassari S., Gennari C. G. M., Caviglioli G., Cilurzo F., Minghetti P., Parodi B. A focus on mucoadhesive polymers and their application in buccal dosage forms. Journal of Drug Delivery Sciences and Technology. 2016;32:113–125. DOI: 10.1016/j.jddst.2015.06.016.

15. Desai N., Redfearn A., MacLeod G., Tuleu C., Hanson B., Orlu M. How Do Orodispersible Tablets Behave in an In Vitro Oral Cavity Model: A Pilot Study. Pharmaceutics. 2020;12:651. DOI: 10.3390/pharmaceutics12070651.

16. Guhmann M., Preis M., Gerber F., Pöllinger N., Breitkreutz J., Weitschies W. Design, Development and in-Vitro Evaluation of Diclofenac Taste-Masked Orodispersible Tablet Formulations. Drug Development and Industrial Pharmacy. 2015;41:540–551. DOI: 10.3109/03639045.2014.884122.

17. Wasilewska K., Winnicka K. How to Assess Orodispersible Film Quality? A Review of Applied Methods and Their Modifications. Acta Pharmaceutica. 2019;69:155–176. DOI: 10.2478/acph-2019-0018.

18. Perioli L., Ambrogi V., Rubini D., Giovagnoli S., Ricci M., Blasi P., Rossi C. Novel Mucoadhesive Buccal Formulation Containing Metronidazole for the Treatment of Periodontal Disease. Journal of Controlled Release. 2004;95:521–533. DOI: 10.1016/j.jconrel.2003.12.018.

19. Sander C., Madsen K. D., Hyrup B., Nielsen H. M., Rantanen J., Jacobsen J. Characterization of spray dried bioadhesive metformin microparticles for oromucosal administration. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2013;85:682–688. DOI: 10.1016/j.ejpb.2013.05.017.

20. Мустафин Р. И., Гарипова В. Р., Селмин Ф., Цилурзо Ф. Диспергируемые в ротовой полости лекарственные формы (обзор). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2015;4(13):34–38.

21. Тимергалиева В. Р., Хуснутдинов Р. Р., Мусина Р. Р., Елизарова Е. С., Алсынбаев Р. Р., Насибуллин Ш. Ф., Мустафин Р. И. Разработка диспергируемых в полости рта таблеток ибупрофена на основе полимер-лекарственного комплекса. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11(3):113–120. DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-3-113-120.

22. Timergalieva V. R., Gennari C. G. M., Cilurzo F., Selmin F., Moustafine R. I. Comparative Evaluation of Metformin and Metronidazole Release from Oral Lyophilisates with Different Methods. Scientia Pharmaceutica. 2023;91:23. DOI:10.3390/scipharm91020023.

23. Garipova V. R., Gennari C. G. M., Selmin F., Cilurzo F., Moustafine R. I. Mucoadhesive Interpolyelectrolyte Complexes for the Buccal Delivery of Clobetasol. Polymers. 2018;10:85. DOI: 10.3390/polym10010085.

24. Amidon G. L., Lennernas H., Shah V. P., Crison J. R. A Theoretical Basis for a Biopharmaceutic Drug Classification: The Correlation of In Vitro Drug Product Dissolution and In Vivo Bioavailability, Pharm Res. The AAPS Journal. 2014;12:413–420. DOI: 10.1208/s12248-014-9620-9.

25. Rustum A. M. Assay of Ibuprofen in Human Plasma by Rapid and Sensitive Reversed-Phase High-Performance Liquid Chromatography: Application to a Single Dose Pharmacokinetic Study. Journal of Chromatographic Sciences. 1991;29:16–20. DOI: 10.1093/chromsci/29.1.16.

26. Emami J., Ghassami N., Hamishehkar H. A rapid and sensitive HPLC method for the analysis of metronidazole in human plasma: Application to single dose pharmacokinetic and bioequivalence studies. DARU Journal of Pharmaceutical Sciences. 2006;14(l):15–21.