Исследование зависимости «структура – анальгетическая активность» с использованием молекулярного докинга по циклооксигеназам 1 и 2 в ряду 5-N-ариламинокарбонил-6-(гет)арил-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-тионов

Введение. Методы молекулярного моделирования крайне популярны в научной среде в настоящее время. Величина проявляемого фармакологического действия во многом зависит от аффинитета вещества к биологической мишени. Молекулярный докинг позволяет оценить степень сродства исследуемого соединения с активным центром молекулярной мишени. Фермент циклооксигеназа (ЦОГ) играет ключевую роль в каскаде синтеза провоспалительных цитокинов и, как следствие, возникновении боли.

Цель. Выявить зависимость «структура – анальгетическая активность» с использованием метода молекулярного докинга по ферментам циклооксигеназа 1 и 2 типа в ряду 5-N-ариламинокарбонил-6-(гет)арил-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-тионов.

Материалы и методы. Объекты исследования – 19 соединений 5-N-ариламинокарбонил-6-(гет)арил-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-тионов. Исследование взаимодействия производных тетрагидропиримидина с ферментами ЦОГ 1 и 2 проведено методом молекулярного докинга программой AutoDock 4 с использованием скоринговых функций.

Результаты и обсуждение. Описан молекулярный докинг 19 соединений 5-N-ариламинокарбонил-6-(гет)арил-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-тионов (I–XIX) по циклооксигеназам 1 и 2 (ЦОГ 1 и 2). Выполнены количественные исследования «структура – анальгетическая активность» в исследуемом ряду соединений зависимости экспериментальных значений анальгетической активности (АА_эксп.) от скоринговых функций (Be_COX1, Ki_COX1, Be_COX2, Ki_COX2) и физико-химических дескрипторов (log P_рассч., рКа_рассч., рКв_рассч.). Проверкой на независимой выборке из 5 соединений найдено уравнение № 3 (АА_рассч. 3 = 32,6215 – 4,4894 × Be_ЦОГ1 + 0,0066 × Ki_ЦОГ1 + 3,6032 × log P_рассч. (R = 0,854, F = 9,01, S = 7,73, Q²_LOO = 0,53), с высоким значением коэффициента корреляции прогнозных значений АА_рассч. с экспериментальными (R_прогн. = 0,878) и минимальной ошибкой прогноза (S_прогн. = 6,74).

Заключение. Получены модели «структура-активность» для прогнозирования анальгетической активности в ряду 5-N-ариламинокарбонил-6-(гет)арил-4-метил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-2-тионов. Результат прогноза биологической активности подтверждается значениями коэффициента корреляции (R), полученными при проверке моделей на независимых выборках.

1. Shah K., Mujwar S., Gupta J.K., Shrivastava S. K., Мishra P. Molecular Docking and In Silico Cogitation Validate Mefenamic Acid Prodrugs as Human Cyclooxygenase-2 Inhibitor. ASSAY and Drug Development Technol. 2019;17(6):285–291. DOI: 10.1089/ADT.2019.943.

2. Elrayess R., Elgawish M. S., Elewa M., Nafie M. S., Elhady S. S., Yassen A. S. A. Synthesis, 3D-QSAR, and Molecular Modeling Studies of Triazole Bearing Compounds as a Promising Scaffold for Cyclooxygenase-2 Inhibition. Pharmaceuticals. 2020;13(11):370. DOI: 10.3390/ph13110370.

3. Khasimbi S., Ali F., Manda K., Sharma G., Wakode S. Dihydropyrimidinones Scaffold as a Promising Nucleus for Synthetic Profile and Various Therapeutic Targets: A Review. Current Organic Synthesis. 2021;18(3):270–293. DOI: 10.2174/1570179417666201207215710.

4. Zarren G., Shafiq N., Arshad U., Rafiq N., Parveen S., Ahmad Z. Copper-catalyzed one-pot relay synthesis of anthraquinone based pyrimidine derivative as a probe for antioxidant and antidiabetic activity. Journal of Molecular Structure. 2021;1227:129668. DOI: 10.1016/j.molstruc.2020.129668.

5. Taslimi P., Garibova E., Karamanc M., Zangenehd M. M. Sujayev A. Novel cyclic thiourea derivatives of aminoalcohols at the presence of AlCl3 catalyst as potent α-glycosidase and α-amylase inhibitors: Synthesis, characterization, bioactivity investigation and molecular docking studies. Bioorganic Chemistry. 2020;104:104216. DOI: 10.1016/j.bioorg.2020.104216.

6. Dudhe A. C., Duhde R., Porwal O., Katole G. An Overview of Synthesis and Biological Activity of Dihydropyrimidine Derivatives. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. 2022;22(5):701–728. DOI: 10.2174/1389557521666210920120457.

7. Бузмакова Н. А., Рудакова И. П., Замараева Т. М., Дозморова Н. В., Слепова Н. В. Синтез и оценка нестероидной противовоспалительной активности N,6-диарил-4-метил-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11(4):38–42. DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-4(1)-38-42.

8. Бузмакова Н. А., Замараева Т. М., Рудакова И. П., Дмитриев М. В. Изучение структурных особенностей и противовоспалительной активности 13-(N-ариламинокарбонил)-9-метил-11-тиоксо-8-окса-10,12-диазатрицикло[7.3.1.0 2,7 ]тридека-2,4,6-триенов и их 10-N-фенилпроизводных. Химико-фармацевтический журнал. 2022;56(12):44–46. DOI: 10.30906/0023-1134-2022-56-12-44-46.

9. Бузмакова Н. А., Рудакова И. П., Замараева Т. М. Синтез и противовоспалительная активность N,6-диарил-4-метил-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов. Химико-фармацевтический журнал. 2021;55(8):21–24. DOI: 10.30906/0023-1134-2021-55-8-21-24.

10. Тальдаев А. Х., Никитин И. Д., Терехов Р. П., Селиванова И. А. Молекулярный докинг: методологические подходы к оценке рисков. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(2):206–210. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-2-206-210.

11. Sidhu R. S., Lee J. Y., Yuan C., Smith, W. L. Comparison of Cyclooxygenase-1 Crystal Structures: Cross-Talk between Monomers Comprising Cyclooxygenase-1 Homodimers. Journal Biochemistry. 2010;49:7069–7079. DOI: 10.1021/bi1003298.

12. Rowlinson S. W., Kiefer J. R., Prusakiewicz J. J., Pawlitz J. L., Kozak K. R., Kalgutkar A. S., Stallings W. C., Kurumbail R. G., Marnett L. J. A novel mechanism of cyclooxygenase-2 inhibition involving interactions with Ser-530 and Tyr-385. The Journal of Biological Chemistry. 2003;278:45763–45769. DOI: 10.1074/jbc.M305481200.

13. Андрюков К. В., Коркодинова Л. М. Молекулярный докинг в изучении взаимодействия амидов и гидразидов N-ароилзамещенных галоген(H) антраниловых кислот с циклооксигеназой 1, проявляющих противовоспалительную активность. Химико-фармацевтический журнал. 2018;52(5):29–32. DOI: 10.30906/0023-1134-2018-52-5-29-32.