Синтез и антигипоксическая активность 2-арил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и продуктов их реакции с замещенными гидразинами

Введение. Гипоксия представляет собой нарушение окислительных процессов в тканях, возникающие при недостаточном поступлении в них кислорода или при нарушении его утилизации в процессе биологического окисления. Хроническое гипоксическое повреждение играет важную роль в возникновении и развитии различных заболеваний, что обуславливает необходимость синтеза новых соединений, обладающих антигипоксической активностью.

Цель. Целью данного исследования является синтез и исследование антигипоксической активности 2-арил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот и продуктов их реакции с замещенными гидразинами.

Материалы и методы. 2-Арил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновые кислоты (I–VI) получены с высокими выходами в результате взаимодействия 4-ароил-2,4-диоксобутановых кислот с 3-амино-5,5-диметилциклогекс-2-еноном.

Взаимодействием 2-арил-7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот с бензил- и (2-фенилэтил)гидразинами получены 5-арил-2-бензил- и 2-(2-фенилэтил)-8,8-диметил-3,7,8,9-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]циннолин-3-оны (VII–XII). В результате было синтезировано 12 соединений. Изучение антигипоксической активности полученных соединений проводилось in vivo на модели нормобарической гипоксии с гиперкапнией.

Результаты и обсуждение. Синтезированные соединения были исследованы на наличие антигипоксического действия. Наиболее выраженная антигипоксическая активность характерна для соединений VI и VIII, имеющих в пара-положении фенильного заместителя при С⁵ метоксигруппу и метильный радикал соответственно. Наличие хлора в структуре соединения III, фтора у соединения X и отсутствие заместителей (соединения I и VII) способствуют прогипоксическому действию. По результатам исследования как хинолинкарбоновые кислоты, так и пиридоциннолины являются потенциальными антигипоксантами.

Заключение. Проведен сравнительный анализ антигипоксической активности синтезированных соединений, установлена взаимосвязь между их структурой и выраженностью действия, выявлены наиболее активные вещества.

1. Черешнев В. А., Шилов Ю. И., Черешнева М. В., Самоделкин Е. И., Гаврилова Т. В., Гусев Е. Ю., Гуляева И. Л. Экспериментальные модели в патологии. 2-е издание. Пермь: Пермский государственный национальный исследовательский университет; 2014. 168 с.

2. Abou Khouzam R., Zaarour R. F., Brodaczewska K., Azakir B., Venkatesh G. H., Thiery J., Terry S., Chouaib S. The Effect of Hypoxia and Hypoxia-Associated Pathways in the Regulation of Antitumor Response: Friends or Foes? Frontiers in Immunology. 2022;13:828875. DOI: 10.3389/fimmu.2022.828875.

3. Yfantis A., Mylonis I., Chachami G., Nikolaidis M., Amoutzias G. D., Paraskeva E., Simos G. Transcriptional response to hypoxia: the role of HIF-1-associated co-regulators. Cells. 2023;12(5):798. DOI: 10.3390/cells12050798.

4. Liu Q., Palmgren V. A. C., Danen E. H. J., Le Dévédec S. E. Acute vs. chronic vs. intermittent hypoxia in breast Cancer: a review on its application in in vitro research. Molecular Biology Reports. 2022;49(11):10961–10973. DOI: 10.1007/s11033-022-07802-6.

5. Wang J., Zhao B., Che J., Shang P. Hypoxia pathway in osteoporosis: laboratory data for clinical prospects. International journal of environmental research public health. 2023;20(4):3129. DOI: 10.3390/ijerph20043129.

6. Wu J., Song J., Yin X., Tang J., Zhang J., Wang X., Ji Y., Zhao Y., Chen D., Sheng J., Bai X., Liang T. Recent advancements of nanotechnology-based strategies for overcoming tumor microenvironment hypoxia. Front in bioscience. 2022;27(5):145. DOI: 10.31083/j.fbl2705145.

7. Carreres L., Mercey-Ressejac M., Kurma K., Ghelfi J., Fournier C., Manches O., Chuffart F., Rousseaux S., Minoves M., Decaens T., Lerat H., Macek Jilkova Z. Chronic Intermittent Hypoxia Increases Cell Proliferation in Hepatocellular Carcinoma. Cells. 2022;11(13):2051. DOI: 10.3390/cells11132051.

8. Jing X., Yang F., Shao C., Wei K., Xie M., Shen H., Shu Y. Role of hypoxia in cancer therapy by regulating the tumor microenvironment. Molecular Cancer. 2019;18:157. DOI: 10.1186/s12943-019-1089-9.

9. Godoy D. A., Lubillo S., Rabinstein A. A. Pathophysiology and Management of Intracranial Hypertension and Tissular Brain Hypoxia After Severe Traumatic Brain Injury: An Integrative Approach. Neurosurgery Clinics of North America. 2018;29(2):195–212. DOI: 10.1016/j.nec.2017.12.001.

10. Сапожникова Т. А., Макара Н. С., Габдрахманова С. Ф., Хисамутдинова Р. Ю. Изучение ноотропной и антигипоксической активности 5-амино-экзо-3-азатрицикло[5.2.1.02,6]декан-4-она. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2019;8(1):86–90. DOI: 10.33380/2305-2066-2019-8-1-86-90.

11. Morioka F., Tani N., Ikeda T., Hirokawa T., Ikeda K., Shida A., Aoki Y., Ishikawa T. Morphological and biochemical changes in the pancreas associated with acute systemic hypoxia. Human Cell. 2021;34(2):400–418. DOI: 10.1007/s13577-020-00481-0.

12. Zhao R.-Z., Jiang S., Ru N.-Y. Comparison of hypoxic effects induced by chemical and physical hypoxia on cardiomyocytes. Canadian Journal Physiology and Pharmacology. 2019;97:980–988. DOI: 10.1139/cjpp-2019-0092.

13. Зыкова С. С., Намятова К. В., Ганькова К. Л., Лысцова Е. А., Шаврина Т. В., Шуров С. Н. Антигипоксическая активность 2,5-диарил-8,8-диметил-3,6,7,8-тетрагидро-2Н-пиридо[4,3,2-de]хиннолин-3-онов. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11-4(1):22–26. DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-4(1)-22-26.

14. Руденко Д. А., Шуров С. Н., Кодесс М. И., Ежикова М. А., Васянин А. Н. Синтез 2-замещенных 7,7-диметил-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохинолин-4-карбоновых кислот. Журнал органической химии. 2012;48(6):803–807.