Изучение противовоспалительной активности 2-гидрокси-4-оксо-4-R-2-бутеноатов гетариламмония, оказывающих действие на свертывающую систему крови

Введение. Актуально использование антикоагулянтов в терапевтической, кардиологической, неврологической практике, гериатрии, акушерстве и гинекологии, а также при осложнениях, связанных с инфекцией COVID-19 и вакцинацией. Ведутся углубленные исследования дополнительных плейотропных эффектов существующих антикоагулянтов. Обнаружено противовоспалительное действие гепаринов и прямых пероральных антикоагулянтов. Особый акцент делается на существующую тесную связь между коагуляцией и воспалительными процессами. Активно обсуждается взаимодействие антикоагулянтов с нестероидными противовоспалительными средствами при совместном приеме. Сочетание антикоагулятного и противовоспалительного действия в одной химической молекуле может разрешить проблему полипрагмазии.

Цель. Изучить противовоспалительную активность перспективных 2-гидрокси-4-оксо-4-R-2-бутеноатов гетариламмония, оказывающих действие на свертывающую систему крови.

Материалы и методы. Для дальнейшего изучения противовоспалительной активности выбраны 2-гидрокси-4-оксо-4-R-2-бутеноаты гетариламмония, оказывающие действие на свертывающую систему крови. Противовоспалительное действие исследовали на модели острого воспалительного отека у беспородных крыс обоего пола массой 180–250 г. Изучаемые соединения вводили внутрижелудочно в дозе 50 мг/кг. В качестве препаратов сравнения использовали субстанции диклофенака натрия и нимесулида, вводимые аналогично. Острую токсичность веществ, показавших активность, исследовали на белых нелинейных мышах обоего пола массой 18–22 г с определением ЛД₅₀.

Результаты и обсуждение. Все изученные 2-гидрокси-4-оксо-4-R-2-бутеноаты гетариламмония оказывают противовоспалительное действие различной степени выраженности. Данные по исследованию острой токсичности при внутрижелудочном введении позволяют отнести изученные соединения к 4,5 классу классификации опасности химической продукции.

Заключение. Изучена противовоспалительная активность четырнадцати 2-гидрокси-4-оксо-4-R-2-бутеноатов гетариламмония. Пять бутеноатов оказывают действие ниже препаратов сравнения, восемь соединений сопоставимы с действием референтных препаратов, одно соединение превосходит нимесулид. Изученные соединения могут быть отнесены к 4,5 классу классификации опасности химической продукции. Выбраны лекарственные кандидаты для дальнейшего фармакологического, токсикологического и технологического изучения.

1. Воробьева Н. М., Ткачева О. Н. Применение пероральных антикоагулянтов у пожилых пациентов с гериатрическими синдромами: что нового? Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2020;16(6):984–993. DOI: 10.20996/1819-6446-2020-12-03.

2. Shnayder N. A., Petrova M. M., Shesternya P. A., Savinova A. V., Bochanova E. N., Zimnitskaya O. V., Pozhilenkova E. A., Nasyrova R. F. Using Pharmacogenetics of Direct Oral Anticoagulants to Predict Changes in Their Pharmacokinetics and the Risk of Adverse Drug Reactions. Biomedicines. 2021;9:451. DOI: 10.3390/biomedicines9050451.

3. Бицадзе В. О., Слуханчук Е. В., Хизроева Д. Х., Третьякова М. В., Цибизова В. И., Гашимова Н. Р., Накаидзе И. А., Элалами И., Гри Ж., Макацария А. Д. Антикоагулянты: методы контроля дозы и ингибиторы. Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2022;16(2):158–175. DOI: 10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2022.293.

4. Hogwood J., Mulloy B., Lever R., Gray E., Page C. P. Pharmacology of Heparin and Related Drugs: An Update. Pharmacological reviews. 2023;75:328–379. DOI: 10.1124/pharmrev.122.000684.

5. Галяутдинов Г. С., Фейсханова Л. И., Абдуллаев Ш. П. Плейотропные эффекты оральных антикоагулянтов. Гематология и трансфузиология. 2019;64(1):90–98. DOI: 10.35754/0234-5730-2019-64-1-90-98.

6. Бицадзе В. О., Слуханчук Е. В., Хизроева Д. Х., Третьякова М. В., Пятигорская Н.В., Акиньшина С.В., Макацария Н.А., Гоциридзе К. Э., Бабаева Н. Н., Григорьева К. Н., Шкода А. С., Элалами И., Гри Ж., Шульман С. Антикоагулянтные, противовоспалительные, противовирусные и противоопухолевые свойства гепаринов. Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2021;15(3):295–312. DOI: 10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2021.216.

7. Durmaz S., Kurtoğlu T., Rahman Ö.F., Tataroğlu C., Yılmaz M., Barbarus E., Erkan M. H. Direct oral anticoagulant agents attenuate temporary aortic occlusion-induced renal oxidative and inflammatory responses in rats. Turkish Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 2022;30(2):184–191. DOI: 10.5606/tgkdc.dergisi.2022.22831.

8. Russo V., Fabiani D. Put out the fire: The pleiotropic anti-inflammatory action of non-vitamin K oral anticoagulants. Pharmacological Research. 2022;182:106335. DOI: 10.1016/j.phrs.2022.106335.

9. Russo V., Falco L., Tessitore V., Mauriello A., Catapano D., Napolitano N., Tariq M., Caturano A., Ciccarelli G., D’Andrea A., Giordano A. Anti-Inflammatory and Anticancer Effects of Anticoagulant Therapy in Patients with Malignancy. Life. 2023;13(9):1888. DOI: 10.3390/life13091888.

10. Foerster K., Hermann S., Mikus G., Haefeli W.E. Drug–Drug Interactions with Direct Oral Anticoagulants. Clinical Pharmacokinetics. 2020;59:967–980. DOI: 10.1007/s40262-020-00879-x.

11. Elnour A. A., Komócsi A., Kupó P., El Khidir I. Y., Zachariah S., Sam K. G., Asim S., Sadeq A. The Role of Direct Oral Anticoagulant in Patients with Acute Coronary Syndrome on Single or Dual Antiplatelet Regime: Review of Opportunities and Challenges. Current Reviews in Clinical and Experimental Pharmacology. 2021;16:52–63. DOI: 10.2174/1574884715666200518091359.

12. Moster M., Bolliger D. Perioperative Guidelines on Antiplatelet and Anticoagulant Agents: 2022 Update. Current Anesthesiology Reports. 2022;12:286–296. DOI: 10.1007/s40140-021-00511-z.

13. Zheng Y., Zhang N., Tse G., Li G., Lip G. Y. H., Liu T. Co-administered oral anticoagulants with nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk of bleeding:Asystematic review and meta-analysis. Thrombosis Research. 2023;1–29. DOI: 10.1016/j.thromres.2023.10.011.

14. Юрасова А. А., Макарова А. С., Скобелев Д. О. Внедрение в Российской Федерации современной модели классификации опасности химической продукции. Токсикологический вестник. 2011;1(106):2–10.