Гефитиниб: комбинированная терапия и комплексные системы доставки (обзор)

Введение. Поиск новых методов терапии немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) является актуальной задачей современной науки. Гефитиниб – таргетный препарат, широко применяемый при терапии НМРЛ у пациентов с мутацией в домене тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста. Однако применение гефитиниба и других препаратов из группы ингибиторов тирозинкиназы ограничено быстроразвивающейся резистентностью, поэтому исследования, направленные на поиск путей преодоления лекарственной устойчивости, представляют огромный интерес.

Текст. Обзор посвящен применению гефитиниба в современных разработках: введению в различные системы направленной доставки (липосомы, мицеллы, микросферы и др.), изучению его в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами, а также в комбинации с фото- или термочувствительными соединениями в составе различных микро- и наноструктурированных комплексов.

Заключение. В результате проведенного анализа литературных данных показано, что, несмотря на то, что гефитиниб является препаратом первого поколения, зарубежные и российские исследователи считают его достаточно перспективным для дальнейшего применения при терапии НМРЛ. При этом разработки ведутся как в области расширения комбинированной терапии, так и в области создания комплексных структур направленного действия, в которые, кроме гефитиниба, введены фотосенсибилизаторы или другие соединения, обладающие фото- или термочувствительными эффектами.

1. Федяев Д. В., Зырянов С. К. Клинико-экономический анализ применения афатиниба и гефитиниба при лечении рака легкого. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2018;1(31):68–84.

2. Ряженов В. В., Горохова С. Г. Клинико-экономическая оценка разных стратегий лечения пациентов c немелкоклеточным раком легкого и наличием мутаций в гене EGFR. Современная онкология. 2016;18(3):84–89.

3. Санарова Е. В., Ланцова А. В., Николаева Л. Л., Оборотова Н. А., Литвиненко Я. Е., Соловьева Н. Л. Создание модели комплексной наносистемы доставки, содержащей ингибитор тирозинкиназ и фотосенсибилизатор. Химико-фармацевтический журнал. 2023;57(7):43–46. DOI: 10.30906/0023-1134-2023-57-7-43-465.

4. Mitsudomi T., Morita S., Yatabe Y., Negoro S., Okamoto I., Tsurutani J., Seto T., Satouchi M., Tada H., Hirashima T., Asami K., Katakami N., Takada M., Yoshioka H., Shibata K., Kudoh S., Shimizu E., Saito H., Toyooka S., Nakagawa K., Fukuoka M. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2010;11(2):121–1288. DOI: 10.1016/S1470-2045(09)70364-X.

5. Maemondo M., Inoue A., Kobayashi K., Sugawara S., Oizumi S., Isobe H., Gemma A., Harada M., Yoshizawa H., Kinoshita I., Fujita Y., Okinaga S., Hirano H., Yoshimori K., Harada T., Ogura T., Ando M., Miyazawa H., Tanaka T., Saijo Y., Hagiwara K., Morita S., Nukiwa T. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. New England Journal of Medicine. 2010;24;362(25):2380–2388. DOI: 10.1056/NEJMoa0909530.

6. Кузьмина В. А., Лактионов К. К., Реутова Е. В., Ардзинба М. С., Денисова Е. С. Клинический случай длительного контроля над заболеванием у пациентки с EGFR-позитивным немелкоклеточным раком легкого. Медицинский совет. 2022;16(22):154–159. DOI: 10.21518/2079-701X-2022-16-22-154-159.

7. Tong C. W. S., Wu W. K. K., Loong H. H. F., Cho W. C. S., Kenneth K. W. To K. K. W. Drug combination approach to overcome resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in lung cancer. Cancer Letters. 2017;405:100–110. DOI: 10.1016/j.canlet.2017.07.023.

8. Бурдаев Н. И., Николаева Л. Л., Косенко В. В., Шпрах З. С., Бунятян Н. Д. Липосомы как носители лекарственных средств: классификация, методы получения и применение. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2023;13(2–1):316–332. DOI: 10.30895/1991-2919-2023-508.

9. Abdellatif A. A. H., Al-Subaiyel A., Mohammed A. M. Thermosensitive polymers-based injectable hydrogels: a quantitative validations design utilized for controlled delivery of gefitinib anticancer drug. European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2023;27(6):2646–2658. DOI: 10.26355/eurrev_202303_31802.

10. Rohilla S., Awasthi R., Mehta M., Chellappan D. K., Gupta G., Gulati M., Singh S. K., Anand K., Oliver B. G., Dua K., Dureja H. Preparation and Evaluation of Gefitinib Containing Nanoliposomal Formulation for Lung Cancer Therapy. BioNanoSci. 2022;12:241–255. DOI: 10.1007/s12668-022-00938-6.

11. Shah A., Patel A., Dharamsi A.Optimization of Solid Lipid Nanoparticles and Nanostructured Lipidic Carriers as Promising Delivery for Gefitinib: Characterization and Invitro Evaluation. Current Drug Therapy. 2021;16(2):170–183. DOI: 10.2174/1574885516666210125111945.

12. Gautam A., Pal K. Gefitinib conjugated PEG passivated graphene quantum dots incorporated PLA microspheres for targeted anticancer drug delivery. Heliyon. 2022;8(12):e12512. DOI: 10.1016/j.heliyon.2022.e12512.

13. Sherif A. Y., Harisa G. I., Shahba A. A., Nasr F. A., Taha E. I. Assembly of nanostructured lipid carriers loaded gefitinib and simvastatin as hybrid therapy for metastatic breast cancer: Codelivery and repurposing approach. Drug Development Research. 2023;84(7):1453–1467. DOI: 10.1002/ddr.22097.

14. Han J. Y., Lee S. H., Yoo N. J., Hyung L. S., Moon Y. J., Yun T., Kim H. T., Lee J. S. A randomized phase II study of gefitinib plus simvastatin versus gefitinib alone in previously treated patients with advanced non-small cell lung cancer. Clinical Cancer Research. 2011;17(6):1553–1560. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2525.

15. Tillyashaikhov M. N., Yusupbekov A. A., Kamishov S., Crowley G. Gefitinib alone versus gefitinib plus chemotherapy for non-smallcell lung Cancer with mutated Epidermal growth factor receptor. Clinical and experimental oncology. 2020;(1):5–15.

16. Zhang J., Xu L., Hu H., Chen E. The combination of MnO₂@Lipo-coated gefitinib and bevacizumab inhibits the development of non-small cell lung cancer. Drug Delivery. 2022;29(1):466–477. DOI: 10.1080/10717544.2022.2032872.

17. Lőrincz A., Mihály J., Wacha A., Németh Cs., Besztercei B., Gyulavári P., Varga Z., Peták I., Bóta A. Combination of multifunctional ursolic acid with kinase inhibitors for anti-cancer drug carrier vesicles. Materials Science and Engineering: C. 2021;131:112481. DOI: 10.1016/j.msec.2021.112481.

18. Lv W., Wu H., Zhang Y., Li H., Shu H., Su C., Zhu Y., Wang T., Nie F. cRGD-targeted gold-based nanoparticles overcome EGFR-TKI resistance of NSCLC via low-temperature photothermal therapy combined with sonodynamic therapy. Biomaterials Science. 2023;11(5):1677–1691. DOI: 10.1039/D2BM01825J.

19. Тидт Р., Шатене-риводе К., Ито М., Пэн Б., Гун И., Акимов М. Комбинированные продукты, содержащие ингибиторы тирозинкиназ, и их применение. Патент РФ RU 2660354. 05.07.2018.

20. Хао Х., Хуан С., Там Э., Касибхатла С. Сочетанная терапия. Патент РФ RU 2695230. 22.07.2019.

21. Лактионов К. К., Юдин Д. И., Маевская Ю. Н., Владимирова Л. Ю., Маринов Д. Т., Ардзинба М. С., Абдулаев А. Г., Попова И. Л. Эффективность интегрированной химиотерапии с ингибиторами тирозинкиназы рецептора EGFR у пациентов с немелкоклеточным раком легкого и активирующей мутацией гена EGFR. Вопросы онкологии. 2021;67(2):246–253. DOI: 10.37469/0507-3758-2021-67-2-246-253.

22. Wang C., Cheng L., Liu Z. Upconversion nanoparticles for photodynamic therapy and other cancer therapeutics. Theranostics. 2013;3(5):317–330. DOI: 10.7150/thno.5284.

23. Рагулин Ю. А., Галкин В. Н. Фотодинамическая терапия при раке легкого: основные показания к применению. Сибирский онкологический журнал. 2016;15(4):79–87. DOI: 10.21294/1814-4861-2016-15-4-79-87.

24. Kostryukova L. V., Plyutinskaya A. D., Pankratov A. A., Korotkevich E. I., Prozorovskiy V. N., Tikhonova E. G., Torkhovskaya T. I., Teryoshkina Yu. A. Chlorine e6 in Phospholipid Nanoparticles with Specific Targeting and Penetrating Peptides as Prospective Composition for Photodynamic Therapy of Malignant Neoplasms. Biochemistry (Moscow), Supplement Series B: Biomedical Chemistry. 2020;14:174–179. DOI: 10.1134/S1990750820020080.

25. Sun W., Kajimoto Y., Inoue H., Miyatake S.-I., Ishikawa T., Kuroiwa T. Gefitinib enhances the efficacy of photodynamic therapy using 5-aminolevulinic acid in malignant brain tumor cells. Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. 2013;10(1):42–50. DOI: 10.1016/j.pdpdt.2012.06.003.

26. Акопов А., Русанов А., Уртенова М., Казаков Н., Черемных А., Чистяков И., Герасин А., Романихин А. Эффективность эндобронхиальной фотодинамической терапии в сочетании с химиотерапией при немелкоклеточном раке легкого. Вопросы онкологии. 2017;63(6):882–885. DOI: 10.37469/0507-3758-2017-63-6-882-885.

27. Акопов А. Л., Русанов А. А., Казаков Н. В., Папаян Г. В., Чистяков И. В. Фотодинамическая терапия при R1 нерадикальных резекциях по поводу рака легкого. Вестник хирургии имени И. И. Грекова. 2019;178(1):21–24. DOI: 10.24884/0042-4625-2019-178-1-21-24.

28. Zhu F., Xu L., Li X., Li Z., Wang J., Chen H., Li X., Gao Yu. Co-delivery of gefitinib and hematoporphyrin by aptamer-modified fluorinated dendrimer for hypoxia alleviation and enhanced synergistic chemo-photodynamic therapy of NSCLC. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2021;167:106004. DOI: 10.1016/j.ejps.2021.106004.

29. Jia X., Ye H.-N., Weng H., Huang N., Yu Y., Xue J.-P. Small molecular target-based multifunctional upconversion nanocomposites for targeted and in-depth photodynamic and chemo-anticancer therapy. Materials Science and Engineering: C. 2019;104:109849. DOI: 10.1016/j.msec.2019.109849.

30. Meerovich I., Nichols M. G., Dash A. Low-intensity light-induced paclitaxel release from lipid-based nano-delivery systems. Journal of Drug Targeting. 2019;27(9):971–983. DOI: 10.1080/1061186X.2019.1571066.

31. Otvagin V. F., Nyuchev A. V., Kuzmina N. S., Grishin I. D., Gavryushin A. E., Romanenko Y. V., Koifman O. I., Belykh D. V., Peskova N. N., Shilyagina N. Y., Balalaeva I. V., Fedorov A. Y. Synthesis and biological evaluation of new water-soluble photoactive chlorin conjugate for targeted delivery. European Journal of Medicinal Chemistry. 2018;144:740–750. DOI: 10.1016/j.ejmech.2017.12.062.

32. Otvagin V. F., Kuzmina N. S., Krylova L. V., Volovetsky A. B., Nyuchev A. V., Gavryushin A. E., Meshkov I. N., Gorbunova Y. G., Romanenko Y. V., Koifman O. I., Balalaeva I. V., Fedorov A. Y. Water-Soluble Chlorin/Arylaminoquinazoline Conjugate for Photodynamic and Targeted Therapy. Journal of Medicinal Chemistry. 2019;62(24):11182–11193. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.9b01294.