Фармакологический скрининг нового производного вальпроевой кислоты с использованием метода фармакоэнцефалографии у крыс

Введение. Наивный байесовский классификатор в комбинации с методом главных компонент позволяет эффективно различать эффекты антипсихотических средств, а также оценивать их дозозависимость по влиянию на параметры электрокортикограмм (ЭКоГ) у крыс. Для дальнейшего развития предложенного метода необходима его валидация в качестве инструмента скрининга новых малоизученных молекул. Перспективной нейрофармакологической группой являются производные вальпроевой кислоты, оказывающие не только противоэпилептический, но также и нормотимический, противомигренозный, нейропротекторный и обезболивающий эффекты.

Цель. Целью настоящей работы стало проведение фармакологического скрининга аминоэфира вальпроевой кислоты (АВК), проявляющего свойства антидота при острых отравлениях антихолинэстеразными средствами.

Материалы и методы. Эксперименты выполнены на белых беспородных крысах с хронически имплантированными электрокортикографическими электродами. АВК вводили в дозах 0,5, 5 и 30 мг/кг. В качестве обучающей выборки, относительно которой классифицировали эффекты каждой дозы изучаемого соединения, использовали матрицы эффектов 7 препаратов: вальпроата натрия, блокатора дофаминовых D₂-рецепторов галоперидола, М-холиноблокатора тропикамида, H₁-гистаминоблокатора хлоропирамина, ингибитора ацетилхолинэстеразы галантамина, а также седативного средства дексмедетомидина и анксиолитика феназепама.

Результаты и обсуждение. Установлено, что АВК в дозе 0,5 мг/кг проявляет ЭКоГ-феномены, схожие с эффектами вальпроата натрия, а 10-кратное увеличение дозы приводит к преобладанию атропиноподобного действия. При введении в дозе 30 мг/кг соединение демонстрирует дексмедетомидиноподобное действие. Способность АВК блокировать центральные М-холинорецепторы подтверждает ареколиновый тест, в котором вещество в дозе 88 мг/кг полностью отменяло наступление тремора у мышей. Дексмедетомидиноподобное действие блокировало введение атипамезола в эквимолярных количествах, что может говорить о способности АВК в высоких дозах активировать центральные α₂-адренорецепторы. Результаты молекулярного докинга позволяют предположить, что этот эффект связан именно с исходной молекулой аминоэфира, а не с ее вероятными активными метаболитами.

Заключение. Полученные данные подтверждают эффективность наивного байесовского классификатора как инструмента прогнозирования фармакологической активности соединений по их влиянию на параметры ЭКоГ у крыс. Определение новых фармакологических эффектов малоизученных соединений может расширить потенциальный спектр применения в клинической практике, а также выявить возможные нежелательные лекарственные реакции их будущих препаратов.

1. Dimpfel W., Hoffmann J. A. Electropharmacograms of rasagiline, its metabolite aminoindan and selegiline in the freely moving rat. Neuropsychobiology. 2010;62(4):213–220. DOI: 10.1159/000319947.

2. Dimpfel W., Roeska K., Seilheimer B. Effect of Neurexan on the pattern of EEG frequencies in rats. BMC Complementary and Alternative Medicine. 2012;12:126. DOI: 10.1186/1472-6882-12-126.

3. Drinkenburg W. H. I. M., Ahnaou A., Ruigt G. S. F. Pharmaco-EEG Studies in Animals: A History-Based Introduction to Contemporary Translational Applications. Neuropsychobiology. 2016;72(3–4):139–150. DOI: 10.1159/000443175.

4. Sysoev Yu. I., Shits D. D., Puchik M. M., Prikhodko V. A., Idiyatullin R. D., Kotelnikova A. A., Okovityi S. V. Use of Naïve Bayes Classifier to Assess the Effects of Antipsychotic Agents on Brain Electrical Activity Parameters in Rats. Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 2022;58(4):1130–1141. DOI: 10.1134/S0022093022040160.

5. Sysoev Yu. I., Shits D. D., Puchik M. M., Knyazeva I. S., Korelov M. S., Prikhodko V. A., Titovich I. A., Selizarova N. O., Okovityi S. V. Pharmacoencephalographic assessment of antipsychotic agents’ effect dose-dependency in rats. Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 2023;59:2153–2167. DOI: 10.1134/S0022093023060200.

6. Mishra M. K., Kukal S., Paul P. R., Bora S., Singh A., Kukreti S., Saso L., Muthusamy K., Hasija Y., Kukreti R. Insights into Structural Modifications of Valproic Acid and Their Pharmacological Profile. Molecules. 2021;27(1):104. DOI: 10.3390/molecules27010104.

7. Tursunov A. N., Vasilyev D. S., Nalivaeva N. N. Molecular Mechanisms of Valproic Acid Action on Signalling Systems and Brain Functions. Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 2023;59:1740–1755. DOI: 10.1134/S0022093023050228.

8. Calabresi P., Galletti F., Rossi C., Sarchielli P., Cupini L. M. Antiepileptic drugs in Migraine: From Clinical Aspects to Cellular Mechanisms. Trends in Pharmacological Sciences. 2007;28(4):188–195. DOI: 10.1016/j.tips.2007.02.005.

9. Scarselli M. Lithium and Valproic Acid in Bipolar Disorders and Beyond. Current Neuropharmacology. 2023;21(4):890. DOI: 10.2174/1570159X2104230307123319.

10. Zhang X.-Z., Li X.-J., Zhang H.-Y. Valproic acid as a promising agent to combat Alzheimer’s disease. Brain Research Bulletin. 2010;81(1):3–6. DOI: 10.1016/j.brainresbull.2009.09.003.

11. Carriere C. H., Kang N. H., Niles L. P. Neuroprotection by valproic acid in an intrastriatal rotenone model of Parkinson’s disease. Neuroscience. 2014;267:114–121. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2014.02.028.

12. Gill D., Derry S., Wiffen P. J., Moore R. A. Valproic acid and sodium valproate for neuropathic pain and fibromyalgia in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2011;(10):CD009183. DOI: 10.1002/14651858.CD009183.pub2.

13. Беспалов А. Я., Прокопенко Л. И., Горчакова Т. Л., Петров А. Н., Зайцева М. А., Мелехова А. С., Бельская А. В., Мельникова М. В., Иванов М. Б. Гидрохлорид (1-метилпиперидин-4ил)-2-пропилпентаноата, обладающий холинолитической и противосудорожной активностью. Патент РФ № RU 2714135 C1. 12.02.2020. Доступно по: https://patents.google.com/patent/RU2714135C1/ru. Ссылка активна на 15.04.2024.

14. Мелехова А. С., Петров А. Н., Беспалов А. Я., Бельская А. В., Мельникова М. В., Зацепин Э. П., Шестова Г. В., Ганеев А. А. Экспериментальная фармакотерапия судорожного синдрома при моделировании тяжелого отравления карбаматом. Medline.ru. 2019;20:294–306.

15. Мелехова А. С., Беспалов А. Я., Верведа А. Б., Бондаренко А. А., Мельникова М. В., Пономарева А. Е. Многокритериальная оценка фармакологической активности оригинальных соединений вальпроевой кислоты для купирования первично-генрализованных судорог, вызванных камфорой. Medline.ru. 2023;24:107–120.

16. Sysoev Yu. I., Prikhodko V. A., Idiyatullin R. D., Chernyakov R. T., Karev V. E., Okovityi S. V. A Method for Chronic Registration of Brain Cortical Electrical Activity in Rats. Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 2022;58(1):292–301. DOI: 10.1134/S0022093022010252.

17. Hansen I. H., Agerskov C., Arvastson L., Bastlund J. F., Sørensen H. B. D., Herrik K. F. Pharmaco-electroencephalographic responses in the rat differ between active and inactive locomotor states. European Journal of Neuroscience. 2019;50(2):1948–1971. DOI: 10.1111/ejn.14373.

18. Kaboutari J., Zendehdel M., Habibian S., Azimi M., Shaker M., Karimi B. The antiepileptic effect of sodium valproate during different phases of the estrous cycle in PTZ-induced seizures in rats. Journal of Physiology and Biochemistry. 2012;68(2):155–161. DOI: 10.1007/s13105-011-0127-x.

19. Bryant S. M., Rhee J. W., Thompson T. M., Lu J. J., Aks S. E. Parenteral ophthalmic tropicamide or cyclopentolate protects rats from lethal organophosphate poisoning. American Journal of Therapeutics. 2009;16(3):231–234. DOI: 10.1097/MJT.0b013e318182254b.

20. Geyer M. A., Krebs-Thomson K., Braff D. L., Swerdlow N. R. Pharmacological studies of prepulse inhibition models of sensorimotor gating deficits in schizophrenia: a decade in review. Psychopharmacology. 2001;156(2–3):117–154. DOI: 10.1007/s002130100811.

21. Waku I., Magalhães M. S., Alves C. O., de Oliveira A. R. Haloperidol-induced catalepsy as an animal model for parkinsonism: A systematic review of experimental studies. European Journal of Neuroscience. 2021;53(11):3743–3767. DOI: 10.1111/ejn.15222.

22. Geerts H., Guillaumat P.-O., Grantham C., Bode W., Anciaux K., Sachak S. Brain levels and acetylcholinesterase inhibition with galantamine and donepezil in rats, mice, and rabbits. Brain Research. 2005;1033(2):186–193. DOI: 10.1016/j.brainres.2004.11.042.

23. Hunter J. C., Fontana D. J., Hedley L. R., Jasper J. R., Lewis R., Link R. E., Secchi R., Sutton J., Eglen R. M. Assessment of the role of α₂-adrenoceptor subtypes in the antinociceptive, sedative and hypothermic action of dexmedetomidine in transgenic mice. British Journal of Pharmacology. 1997;122(7):1339–1344. DOI: 10.1038/sj.bjp.0701520.

24. Voronina T. A., Nerobkova L. N. [Effect of phenazepam on sleep cycles in rats]. Farmakol Toksikol. 1981;44(1):18–20.

25. Abásolo D., Simons S., Morgado da Silva R., Tononi G., Vyazovskiy V. V. Lempel-Ziv complexity of cortical activity during sleep and waking in rats. Journal of Neurophysiology. 2015;113(7):2742–2752. DOI: 10.1152/jn.00575.2014.

26. Дергачев В. Д., Яковлев Е. Е., Брусина М. А., Бычков Е. Р., Питровский Л. Б., Шабанов П. Д. Противопаркинсоническая активность новых лигандов N-метил-D-аспартат-рецепторов в тесте ареколинового гиперкинеза. Медицинский Совет. 2021;12:406–412. DOI: 10/21518/2079-701X-2021-12-406-412.

27. Ballesteros J. A., Weinstein H. Integrated methods for the construction of the three-dimensional models and computational probing of structure-function relations in G protein-coupled receptors. Methods in Neurosciences. 1995;25:366–428. DOI: 10.1016/S1043-9471(05)80049-7.

28. Manford M. Recent advances in epilepsy. Journal of Neurology. 2017;264(8):1811–1824. DOI: 10.1007/s00415-017-8394-2.

29. Kurz M., Belani K. G., Sessler D. I., Kurz A., Larson M. D., Schroeder M., Blanchard D. Naloxone, meperidine, and shivering. Anesthesiology. 1993;79(6):1193–1201. DOI: 10.1097/00000542-199312000-00009.

30. Höcker J., Weber B., Tonner P. H., Scholz J., Brand P.-A., Ohnesorge H., Bein B. Meperidine, remifentanil and tramadol but not sufentanil interact with α₂-adrenoceptors in α_2A-, α_2B- and α_2C-adrenoceptor knock out mice brain. European Journal of Pharmacology. 2008;582(1–3):70–77. DOI: 10.1016/j.ejphar.2007.12.022.

31. Kable J. W., Murrin L. C., Bylund D. B. In vivo gene modification elucidates subtype-specific functions of alpha(2)-adrenergic receptors. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2000;293(1):1–7.

32. Watanabe H., Shimizu H. Effect of anticholinergic drugs on striatal acetylcholine release and motor activity in freely moving rats studied by brain microdialysis. The Japanese Journal of Pharmacology. 1989;51(1):75–82. DOI: 10.1254/jjp.51.75.

33. Bishop C. M. Pattern Recognition and Machine Learning. New York: Springer; 2006. 778 p.