Индукторы ферроптоза – эрастин и его аналоги (обзор)

Введение. Повышение эффективности химиотерапии – нетривиальная задача современной онкологии. Для ее успешного решения требуются знания во многих областях, в том числе в сфере физиологии, патологии, клинической онкологии, фармакологии и др. Поиск малых молекул, избирательно убивающих опухолевые клетки, привел к случайному обнаружению эрастина.

Текст. Эрастин – это уникальная молекула, имеющая в своей структуре хиназолиновый фрагмент. Не так давно стало известно, что противоопухолевый эффект данного соединения обусловлен индукцией ферроптоза – железозависимой формы клеточной гибели, обусловленной перекисным окислением липидов. Причем эрастин способен вызывать ферроптоз через различные биохимические пути, включая блокирование цистин-глутаматного транспортного канала клеточной мембраны и потенциалзависимого анионного канала митохондрий, а также активацию белка p53. Настоящий обзор освещает современное состояние исследований в области применения эрастина и его аналогов для лечения злокачественных образований.

Заключение. Фармакологическая индукция ферроптоза эрастином и его аналогами представляет собой перспективное направление в химиотерапии рака. Кроме того, эрастин и его аналоги способны повышать чувствительность к химиотерапии и лучевой терапии, что позволяет говорить о возможности их применения в комбинированном лечении злокачественных новообразований.

1. Борисова Л. М., Голубева И. С., Киселева М. П. Молекулярные характеристики ферроптоза. Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2019;3:11–16. DOI: 10.34673/ismu.2020.49.16.002.

2. Dixon S. J., Lemberg K. M., Lamprecht M. R., Skouta R., Zaitsev E. M., Gleason C. E., Patel D. N., Bauer A. J., Cantley A. M., Yang W. S., Morrison B., Stockwell B. R. Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death. Cell. 2012;149(5):1060–1072. DOI: 10.1016/j.cell.2012.03.042.

3. Dolma S., Lessnick S. L., Hahn W. C., Stockwell B. R. Identification of genotype-selective antitumor agents using synthetic lethal chemical screening in engineered human tumor cells. Cancer Cell. 2003;3(3):285–296. DOI: 10.1016/s1535-6108(03)00050-3.

4. Xu X., Zhang X., Wei C., Zheng D., Lu X., Yang Y., Luo A., Zhang K., Duan X., Wang Y. Targeting SLC7A11 specifically suppresses the progression of colorectal cancer stem cells via inducing ferroptosis. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2020;152:105450. DOI: 10.1016/j.ejps.2020.105450.

5. Zhang Y., Tan H., Daniels J. D., Zandkarimi F., Liu H., Brown L. M., Uchida K., O’Connor O. A., Stockwell B. R. Imidazole ketone erastin induces ferroptosis and slows tumor growth in a mouse lymphoma model. Cell Chemical Biology. 2019;26(5):623–633. DOI: 10.1016/j.chembiol.2019.01.008.

6. Чубенко В. А. Метаболизм железа и ферроптоз как терапевтическая мишень. Практическая онкология. 2022;23(3):127–132. DOI: 10.31917/2303127.

7. Chen Y., Fan Z., Hu S., Lu C., Xiang Y., Liao S. Ferroptosis: A New Strategy for Cancer Therapy. Frontiers in Oncology. 2022;12:830561. DOI: 10.3389/fonc.2022.830561.

8. Bayır H., Anthonymuthu T. S., Tyurina Y. Y., Patel S. J., Amoscato A. A., Lamade A. M., Yang Q., Vladimirov G. K., Philpott C. C., Kagan V. E. Achieving Life through Death: Redox Biology of Lipid Peroxidation in Ferroptosis. Cell Chemical Biology. 2020;27(4):387–408. DOI: 10.1016/j.chembiol.2020.03.014.

9. Conrad M., Pratt D. A. The chemical basis of ferroptosis. Nature Chemical Biology. 2019;15(12):1137–1147. DOI: 10.1038/s41589-019-0408-1.

10. Вартанян А. А. Метаболизм железа, ферроптоз, рак. Российский биотерапевтический журнал. 2017;16(3):14–20. DOI: 10.17650/1726-9784-2017-16-3-14-20.

11. Zhou J., Tan Y., Wang R., Li X. Role of Ferroptosis in Fibrotic Diseases. Journal of Inflammation Research. 2022;15:3689–3708. DOI: 10.2147/JIR.S358470.

12. Friedmann Angeli J. P. Shah R., Pratt D. A., Conrad M. Ferroptosis inhibition: mechanisms and opportunities. Trends in Pharmacological Sciences. 2017;38(5):489–498. DOI: 10.1016/j.tips.2017.02.005.

13. Mou Y., Wang J., Wu J., He D., Zhang C., Duan C., Li B. Ferroptosis, a new form of cell death: opportunities and challenges in cancer. Journal of Hematology & Oncology. 2019;12(1):34. DOI: 10.1186/s13045-019-0720-y.

14. Николаев А. А., Белопасов В. В. Ферроптоз в патогенезе опухолей головного мозга. Клиническая практика. 2022;13(4):68–73. DOI: 10.17816/clinpract114787.

15. Xu C., Li S., Chen J., Wang H., Li Z., Deng Q., Li J., Wang X., Xiong Y., Zhang Z., Yang X., Li Z. Doxorubicin and erastin co-loaded hydroxyethyl starch-polycaprolactone nanoparticles for synergistic cancer therapy. Journal of Controlled Release. 2023;356:256–271. DOI: 10.1016/j.jconrel.2023.03.001.

16. Николаев А. А., Ушакова М. В. Характеристика индукторов ферроптоза (обзор). Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2023;(6):31–37. DOI: 10.29296/25877313-2023-06-05.

17. Seibt T. M., Proneth B., Conrad M. Role of GPX4 in ferroptosis and its pharmacological implication. Free Radical Biology and Medicine. 2019;133:144–152. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.09.014.

18. Doll S., Freitas F. P., Shah R., Aldrovandi M., da Silva M. C., Ingold I., Goya Grocin A., Xavier da Silva T. N., Panzilius E., Scheel C. H., Mourão A., Buday K., Sato M., Wanninger J., Vignane T., Mohana V., Rehberg M., Flatley A., Schepers A., Kurz A., White D., Sauer M., Sattler M., Tate E. W., Schmitz W., Schulze A., O’Donnell V., Proneth B., Popowicz G. M., Pratt D. A., Friedmann Angeli J. P., Conrad M. FSP1 is a glutathione-independent ferroptosis suppressor. Nature. 2019;575:693–698. DOI: 10.1038/s41586-019-1707-0.

19. Щеглов А. С., Царькова А. С. Перспективы использования биолюминесцентной системы Chaetopterus variopedatus для мониторинга ферроптоза в живых организмах. Вестник РГМУ. 2021;3:79–81. DOI: 10.24075/vrgmu.2021.024.

20. Чумаков П. М. Белок р53 и его универсальные функции в многоклеточном организме. Успехи биологической химии. 2007;47:3–52.

21. Pitolli C., Wang Y., Candi E., Shi Y., Melino G., Amelio I. p53-mediated tumor suppression: DNA-damage response and alternative mechanisms. Cancers. 2019;11(12):1983. DOI: 10.3390/cancers11121983.

22. Anbarasan T., Bourdon J.-C. The emerging landscape of p53 isoforms in physiology, cancer and degenerative diseases. International Journal of Molecular Sciences. 2019;20(24):6257. DOI: 10.3390/ijms20246257.

23. Kang R., Kroemer G., Tang D. The tumor suppressor protein p53 and the ferroptosis network. Free Radical Biology and Medicine. 2019;133:162–168. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.05.074.

24. Hu Z., Zhang H., Yang S.-K., Wu X, He D., Cao K., Zhang W. Emerging role of ferroptosis in acute kidney injury. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2019;2019:8010614. DOI: 10.1155/2019/8010614.

25. Подзолков В. И., Тарзиманова А. И., Пономарева Л. А., Попова Е. Н., Пономарев А. Б. Ферроптоз-ассоциированное повреждение как потенциальная мишень в терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Терапевтический архив. 2022;94(12):1421–1425. DOI: 10.26442/00403660.2022.12.201996.

26. Liang C., Zhang X., Yang M., Dong X. Recent progress in ferroptosis inducers for cancer therapy. Advanced Materials. 2019;31(51):1904197. DOI: 10.1002/adma.201904197.

27. Owada S., Endo H., Shida Y., Kinoue T., Furuya H., Tatemichi M. Evaluation of Erastin as a Therapeutic Agent Under Hypoxic Conditions in Pancreatic Cancer Cells. Anticancer Research. 2021;41(12):6051–6059. DOI: 10.21873/anticanres.15424.

28. Zhao Y., Li Y., Zhang R., Wang F., Wang T., Jiao Y. The Role of Erastin in Ferroptosis and Its Prospects in Cancer Therapy. Onco Targets and Therapy. 2020;13:5429–5441. DOI: 10.2147/OTT.S254995.

29. Борисова Л. М., Осипов В. Н., Гусев Д. В., Голубева И. С., Киселева М. П., Вартанян А. А. Производное 3-гидроксихиназолина, аналог эрастина, индуцирует ферроптоз в метастатических клетках меланом. Российский биотерапевтический журнал. 2021;20(1):67–73. DOI: 10.17650/1726-9784-2021-20-1-67-73.

30. Вартанян А. А., Осипов В. Н., Хоченков Д. А., Гусев Д. В., Борисова Л. М. Производные хиназолина, индуцирующие ферроптоз в метастатических клетках меланомы и рака толстой кишки. Патент РФ на изобретение RU 2722308 C1. 28.05.2020. Бюл. № 16.

31. Борисова Л. М., Осипов В. Н., Голубева И. С. Киселева М. П., Хоченков Д. А., Вартанян А. А. Производные 3-гидроксихиназолина, аналоги эрастина, индуцируют ферроптоз в клетках карциномы молочной железы. Успехи молекулярной онкологии. 2022;9(1):48–56. DOI: 10.17650/2313-805X-2022-9-1-48-56.

32. Larraufie M.-H., Yang W. S., Jiang E., Thomas A. G., Slusher B. S., Stockwell B. R. Incorporation of metabolically stable ketones into a small molecule probe to increase potency and water solubility. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2015;25(21):4787–4792. DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.07.018.

33. Ампилогова И. Н., Карлина М. В., Макаров В. Г., Макарова М. Н. Взаимосвязь фармацевтической разработки и доклинических исследований. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(2):155–163. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-2-155-163.

34. Гулякин И. Д., Николаева Л. Л., Оборотова Н. А., Дмитриева М. В., Ланцова А. В., Санарова Е. В., Орлова О. Л., Полозкова А. П., Лаврухин Н. И., Бунятян Н. Д. Основные методы повышения растворимости гидрофобных и труднорастворимых веществ. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016;(2):52–59.

35. Гулякин И. Д., Николаева Л. Л., Санарова Е. В., Ланцова А. В., Оборотова Н. А. Особенности создания лекарственных форм противоопухолевых препаратов для парентерального применения. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2015;2(11):96–112.

36. Санарова Е. В., Ланцова А. В., Николаева Л. Л. Осипов В. Н., Гусев Д. В., Борисова Л. М. Солюбилизация производного 3-гидроксихиназолина, обладающего противоопухолевой активностью. Российский биотерапевтический журнал. 2023;22(4):60–67. DOI: 10.17650/1726-9784-2023-22-4-60-67.

37. Sato M., Kusumi R., Hamashima S., Kobayashi S., Sasaki S., Komiyama Y., Izumikawa T., Conrad M., Bannai S., Sato H. The ferroptosis inducer erastin irreversibly inhibits system x_c- and synergizes with cisplatin to increase cisplatin’s cytotoxicity in cancer cells. Scientific Reports. 2018;8(1):968. DOI: 10.1038/s41598-018-19213-4.

38. Shibata Y., Yasui H., Higashikawa K., Miyamoto N., Kuge Y. Erastin, a ferroptosis-inducing agent, sensitized cancer cells to X-ray irradiation via glutathione starvation in vitro and in vivo. PLoS ONE. 2019;14(12):e0225931. DOI: 10.1371/journal.pone.0225931.

39. Zille M., Kumar A., Kundu N., Bourassa M. W., Wong V. S. C., Willis D., Karuppagounder S. S., Ratan R. R. Ferroptosis in Neurons and Cancer Cells Is Similar But Differentially Regulated by Histone Deacetylase Inhibitors. eNeuro. 2019;6(1):ENEURO.0263–18.2019. DOI: 10.1523/ENEURO.0263-18.2019.

40. Liu Y., Huang P., Li Z., Xu C., Wang H., Jia B., Gong A., Xu M. Vitamin C Sensitizes Pancreatic Cancer Cells to Erastin-Induced Ferroptosis by Activating the AMPK/Nrf2/HMOX1 Pathway. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2022;2022:5361241. DOI: 10.1155/2022/5361241.

41. Nie J., Ling Y., Jin M., Chen Z., Liu W., Shen W., Fang T., Li J., He Y. Butyrate enhances erastin-induced ferroptosis of osteosarcoma cells via regulating ATF3/SLC7A11 pathway. European Journal of Pharmacology. 2023;957:176009. DOI: 10.1016/j.ejphar.2023.176009.

42. Li Y., Wang X., Yan J., Liu Y., Yang R., Pan D., Wang L., Xu Y., Li X., Yang M. Nanoparticle ferritin-bound erastin and rapamycin: a nanodrug combining autophagy and ferroptosis for anticancer therapy. Biomaterials Science. 2019;7:3779–3787. DOI: 10.1039/c9bm00653b.