Применение in vitro исследований для предсказания фармакокинетики таблеток ривароксабана

Введение. Важнейшим этапом фармацевтической разработки воспроизведенного лекарственного средства (ЛС) является клиническое исследование с участием человека – исследование биоэквивалентности. Учитывая важность нахождения препаратов ривароксабана в перечне жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП), в рамках обеспечения технологического суверенитета требуется использование научных робастных и эффективных методов определения качества готовой лекарственной формы.

Цель. Провести исследование таблеток ривароксабана на физиологически релевантном тестере с целью предсказания фармакокинетических профилей.

Материалы и методы. Объектами исследования являются «Ксарелто®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг» (серия BXJS871, срок годности до 31.10.2024, Bayer AG, Германия), «Ксарелто®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг» (серия BXKDF32, срок годности до 17.05.2026, Bayer AG, Германия), «Ривароксабан, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг» и «Ривароксабан, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 мг» отечественного производства, с действующими сроками годности. Во время исследования использовались реактивы, необходимые для приготовления сред растворения и проведения количественного определения. Физиологически релевантный тест проводили на приборе СК ФРТ-6 (ООО «Сайнтифик Комплайнс», Россия). Определение количественного содержания высвободившегося ривароксабана в рамках теста сравнительной кинетики растворения (ТСКР) в среде 0,1%-го раствора натрия лаурилсульфата в фосфатном буферном растворе с рН 6,5 проводилось на спекторофотометре СФ-2000 (ООО «ОКБ Спектр», Россия). Количественное содержание высвободившегося ривароксабана в рамках ТСКР в биорелевантных средах растворения (БРС) и физиологически релевантного теста (ФРТ) оценивали на высокоэффективном жидкостном хроматографе «Хроматэк-Кристалл ВЭЖХ 2014» (ЗАО СКБ «Хроматэк», Россия). Фармакокинетические профили были смоделированы в программе PK-Sim® (Systems Biology Software Suite 11.2, Bayer Technology Services GmbH, Германия) на основании данных, полученных в рамках проведения ФРТ. Клиническое исследование таблеток ривароксабана представляло собой проспективное открытое рандомизированное перекрестное в двух этапах сравнительное исследование в двух группах добровольцев с однократным приемом препаратов натощак. В исследовании были рандомизированы 30 здоровых добровольцев мужского пола в возрасте 18–45 лет.

Результаты и обсуждение. Был проведен комплекс испытаний in vitro, получены профили, позволяющие оценить динамику и степень высвобождения исследуемых ЛС в различных отделах ЖКТ человека. Осуществлено сравнение последовательной и гибридной схем проведения ФРТ. По результатам проведения ФРТ по разным схемам были предсказаны фармакокинетические профили для пары препаратов и рассчитана ошибка прогнозирования.

Заключение. Проведен комплекс научных испытаний in vitro для препаратов «Ксарелто®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг и 20 мг», «Ривароксабан, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг и 20 мг». В рамках сравнения данных, полученных при проведении клинического исследования и при моделировании наименьшая ошибка прогнозирования была отмечена при выполнении ФРТ по гибридной схеме.

1. Дружининская О. В., Смехова И. Е. Применение теста «Растворение» для оценки фармацевтической эквивалентности дженериков аторвастатина. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2018;(1):166–172.

2. Давыдова К. С., Кулинич Ю. И., Шохин И. Е. Тест «Растворение» в контроле качества лекарственных средств. Ремедиум. 2010;(5):42.

3. Смехова И. Е., Перова Ю. М., Кондратьева И. А., Родыгина А. Н., Турецкова Н. Н. Тест «Растворение» и современные подходы к оценке эквивалентности лекарственных препаратов. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2013;1(2):50–61.

4. Dressman J. Evolution of Dissolution Media Over the Last Twenty Years. Dissolution Technologies. 2014;(21):6–10. DOI: 10.14227/DT210314P6.

5. Дружининская О. В., Смехова И. Е. Среды растворения, применяемые в разработке и контроле качества лекарственных средств. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017;(3):144–150.

6. Naing M. D., Tsume Y. Dissolution profiles of BCS class II drugs generated by the gastrointestinal simulator alpha has an edge over the compendial USP II method. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2024;203:114436. DOI: 10.1016/j.ejpb.2024.114436.

7. Ramacciotti E., Agati L. B., Calderaro D., Resende Aguiar V. C., Spyropoulos A. C., Carvalho de Oliveira C. C., Lins dos Santos J., Volpiani G. G., Sobreira M. L., Joviliano E. E., Bohatch Júnior M. S., Lopes da Fonseca B. A., Ribeiro M. S., Dusilek C., Itinose K., Viana Sanches S. M., de Almeida Araujo Ramos K., Franzin de Moraes N., Guimarães Morando Marzocchi Tierno P. F., Malavasi Longo de Oliveira A. L., Tachibana A., Caruso Chate R., Vinícius Barbosa Santos M., Bezerra de Menezes Cavalcante B., Cesar Rocha Moreira R., Chang C., Tafur A., Fareed J., Lopes R. D., Benevenuto Caltabiano T., Hattori B., da Silva Jardim M., Marinho I., Marinho I. S., Melo Batista L. M., Rivabem L., Kenji Nakashima C. A., Gois Franco A. C., de Oliveira Pereira R. F., Strack Neves G. C., de Castro e Souza I., Moraes Ribas B., Ramos Tristão F., Vinicius Barbosa Santos M. Rivaroxaban versus no anticoagulation for post-discharge thromboprophylaxis after hospitalisation for COVID-19 (MICHELLE): an open-label, multicentre, randomised, controlled trial. The Lancet. 2022;399(10319):50–59. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)02392-8.

8. Kumar D., Kaimaparambil V., Chandralekha S., Lalchandani J. Oral Rivaroxaban in the Prophylaxis of COVID-19 Induced Coagulopathy. The Journal of the Association of Physicians of India. 2022;70(2):11–12.

9. Kushwah V., Arora S., Katona M. T. Modhave D. Fröhlich E. Paudel A. On Absorption Modeling and Food Effect Prediction of Rivaroxaban, a BCS II Drug Orally Administered as an Immediate-Release Tablet. Pharmaceutics. 2021;13(2):283. DOI: 10.3390/pharmaceutics13020283.

10. Takács-Novák K., Szőke V., Völgyi G., Horváth P., Ambrus R., Szabó-Révész P. Biorelevant solubility of poorly soluble drugs: Rivaroxaban, furosemide, papaverine and niflumic acid. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2013;83:279–285. DOI: 10.1016/j.jpba.2013.05.011.

11. García M. A., Cristofoletti R., Abrahamsson B., Groot D. W., Parr A., Polli J. E., Mehta M., Shah V. P., Tomakazu T., Dressman J. B., Langguth P. Biowaiver Monograph for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms: Carbamazepine. Journal of Pharmaceutical Sciences. 2021;110(5):1935–1947. DOI: 10.1016/j.xphs.2021.02.019.