Противогрибковая активность нового производного тиадиазола при экспериментальном кандидозе у мышей

Введение. В современном мире все больше внимания уделяется проблеме увеличения случаев микозов. В октябре 2022 года ВОЗ опубликовала первый список патогенных грибов, требующих первоочередного внимания и представляющих наибольшую угрозу для здоровья человека. Среди микотических инфекций одну из лидирующих позиций по частоте занимают различные формы кандидоза. Дрожжи Candida albicans ВОЗ отнесены к группе с критическим приоритетом. Поэтому поиск новых эффективных антимикотических средств является актуальным. В Санкт-Петербургском химико-фармацевтическом университете было синтезировано новое производное 1,3,4-тиадиазола. В опытах in vitro было показано, что оно обладает широким спектром противогрибковой активности, по эффективности сопоставимым с вориконазолом.

Цель. Оценить противогрибковую активность фармацевтической субстанции хлорида 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия (производное тиадиазола, ПТ) на моделях неинвазивного кандидоза кишечника и острой септицемии (сепсиса), вызванных C. albicans.

Материалы и методы. Моделирование неинвазивного кандидоза кишечника проводили путем инфицирования мышей линии BALB/c кандидой при свободном доступе к поилке, содержащей суспензию дрожжевых клеток C. albicans. Предварительно у животных вызывали дисбактериоз раствором антибиотиков (ванкомицин, клиндамицин, гентамицин) в питьевой воде. Моделирование острой септицемии, вызванное C. albicans, проводили путем инфицирования мышей линии BALB/c внутривенным введением взвеси дрожжевой культуры. После заражения мышей им ежедневно однократно внутрижелудочно вводили исследуемую субстанцию и препараты сравнения – вориконазол и флуконазол. В конце эксперимента оценивали количество павших животных и проводили микробиологическое исследование внутренних органов.

Результаты и обсуждение. Было показано, что количество дрожжевых клеток, выделяемых из толстого и тонкого кишечника у мышей с неинвазивным кандидозом кишечника, после введения нового производного тиадиазола во всех испытанных дозах (1, 5, 10 мг/кг) достоверно снижалось по сравнению с контрольной группой № 6 без лечения. В дозе 10 мг/кг испытуемая субстанция проявляла антикандидозное действие на уровне препаратов сравнения, вориконазола и флуконазола. У мышей с септицемией летальность также зависела от дозы производного тиадиазола, но эффективной дозой оказалась только 10 мг/кг.

Заключение. В ходе исследования выявлено, что новое производное тиадиазола хлорид 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия проявляло противогрибковую активность в отношении Candida albicans на модели неинвазивного кандидоза кишечника и модели септицемии (сепсиса). Установлено, что в дозе 10 мг/кг ПТ проявляло активность на уровне препаратов сравнения, вориконазола и флуконазола.

1. Акимкин В. Г., Тутельян А. В., Шулакова Н. И. Микологический айсберг: современные сдвиги в эпидемиологии микозов. Инфекционные болезни. 2022;20(1):120–126. DOI: 10.20953/1729-9225-2022-1-120-126.

2. Липницкий А. В., Половец Н. В., Муругова А. А., Топорков А. В. Анализ и прогноз распространения в мире особо опасных микозов. Проблемы особо опасных инфекций. 2023;(4):16–23. DOI: 10.21055/0370-1069-2023-4-16-23.

3. Casalini G., Giacomelli A., Antinori S. The WHO fungal priority pathogens list: a crucial reappraisal to review the prioritisation. The Lancet Microbe. 2024;5(7):717–724. DOI: 10.1016/S2666-5247(24)00042-9.

4. Хостелиди С. Н. Инвазивные микозы у реципиентов трансплантатов внутренних органов (обзор литературы). Проблемы медицинской микологии. 2023;25(4):3–14. DOI: 10.24412/1999-6780-2023-4-3-14.

5. Багирова Н. С. Инвазивные грибковые инфекции: пересмотр определений, новое в диагностике по данным EORTC/MSGERC. Злокачественные опухоли. 2020;10(3S1):39–48. DOI: 10.18027/2224-5057-2019-10-3S1-39-48.

6. Попова М. О., Рогачева Ю. А. Инвазивные микозы у пациентов с онкогематологическими заболеваниями и реципиентов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: результаты систематического обзора, обзора литературы и метаанализа. Онкогематология. 2023;18(1):101–120. DOI: 10.17650/1818-8346-2023-18-1-101-120.

7. Wang R., Huang C., Zhang Y., Li R. Invasive dermatophyte infection: A systematic review. Mycoses. 2021;64(4):340–348. DOI: 10.1111/myc.13212.

8. Jacobs S. E., Wengenack N. L., Walsh T. J. Non-Aspergillus Hyaline Molds: Emerging Causes of Sino-Pulmonary Fungal Infections and Other Invasive Mycoses. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine. 2020;41(1):115–130. DOI: 10.1055/s-0039-3401989.

9. Казак В. И., Черновецкий М. А., Скоповец Е. Я. Инвазивные грибковые инфекции: эпидемиология и диагностика (обзор литературы). Лабораторная диагностика. Восточная Европа. 2023;11(3):363–374. DOI: 10.34883/PI.2022.11.3.011.

10. Махрова Т. В., Заславская М. И., Галка А. Г., Костров А. В. Противогрибковое действие холодной гелиевой плазмы на Candida spp. в экспериментах in vitro. Проблемы медицинской микологии. 2020;22(2):45–49. DOI: 10.24412/1999-6780-2020-2-45-49.

11. Босак И. А., Выборнова И. В., Чилина Г. А., Оганесян Э. Г., Венчакова В. В., Паршикова Е. Г., Богомолова Т. С., Ковыршин С. В., Авдеенко Ю. Л, Карпов С. А., Павлова И. Э., Васильева Н. В. Вирулентность и особенности патогенеза диссеминированного кандидоза, обусловленного штаммами Сandida auris с различной фосфолипазной активностью, в экспериментальной модели. Проблемы медицинской микологии. 2023;25(4):52–58. DOI: 10.24412/1999-6780-2023-4-52-58.

12. Кошевенко А. С., Ананьева Е. П., Яковлев И. П., Юсковец В. Н. Антифунгальная активность новых производных 1,3,4-тиадиазола. Проблемы медицинской микологии. 2016;18(3):42–44.

13. Freireich E. J., Gehan E. A., Rail D. P., Schmidt L. H., Skipper H. E. Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey, and man. Cancer Chemotherapy Reports. 1966;50(4):219–244.

14. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К; 2012. 944 с.