Изучение фармакокинетики производного малоновой кислоты этмабена в рамках I фазы клинического исследования

Введение. Этмабен – производное малоновой кислоты с кардиотропной активностью, являющееся перспективным средством для лечения ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности. Препарат «Этмабен» находится на фазе I клинических исследований (КИ), ранее его фармакокинетика у человека не изучалась.

Цель. Целью исследования является изучение фармакокинетики препарата «Этмабен, таблетки, покрытые оболочкой, 300 мг» (ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России) у здоровых добровольцев после приема натощак различных доз препарата при однократном и многократном применении в течение 7 дней.

Материалы и методы. В открытом нерандомизированном КИ приняли участие 48 здоровых добровольцев, разделенных на 6 когорт. Добровольцы когорты 1 принимали по 600 мг этмабена однократно, когорты 2 – по 900 мг однократно, когорты 3 – по 1200 мг однократно. Добровольцы когорты 4 получали суточную дозу 600 мг, когорты 5 – 900 мг, когорты 6 – 1200 мг. Концентрации этмабена в плазме крови определялись методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемным масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ-МС/МС). Фармакокинетические параметры вычислялись с помощью Microsoft Excel с расширением Boomer (Department of Pharmacokinetics and Drug Metabolism, Allergan, Irvine, CA 92606, США).

Результаты и обсуждение. Фармакокинетические параметры были рассчитаны для 6 когорт по 8 добровольцев после однократного и многократного применения препарата «Этмабен» в дозах 600, 900 и 1200 мг. Максимальная концентрация этмабена (С_max) в плазме достигалась в среднем за 0,5 ч. C_max варьировались от 2,708 ± 1,461 мкг/мл до 19,871 ± 4,415 мкг/мл. Максимальный период полувыведения составил 0,874 ± 0,236 ч. Константа элиминации не превышала 1,053 ± 0,149 ч^–1. Среднее время удержания (MRT) этмабена в плазме составило не более 1,527 ± 0,272 ч. Среднее значение объема распределения составило более 45 л, а клиренса – более 42 л, что указывает на значительное распределение в тканях и быстрое выведение препарата. Невысокие значения площадей под кривыми «концентрация – время» и высокая скорость элиминации свидетельствуют о минимальной кумуляции этмабена.

Заключение. Были рассчитаны фармакокинетические параметры, построены усредненные фармакокинетические профили в линейных и логлинейных координатах после однократного и многократного применения различных доз исследуемого препарата. Впервые была изучена фармакокинетика препарата этмабена у человека. Полученные результаты позволяют перейти к следующей фазе КИ препарата «Этмабен».

1. Юсковец В. Н., Яковлев И. П., Наркевич И. А. Способ получения 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензойной кислоты. Патент России № 2515245 C1 от 07.02.2013.

2. Генералова Ю. Э., Тернинко И. И., Зеленцова А. Б. Сквозная стандартизация оригинальных лекарственных средств при определении родственных примесей. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(4):209–216. DOI: 10.33380/2305-2066-2023-12-4-1573.

3. Ковансков В. Е., Кушнир В. И., Булатова С. А. Оценка влияния производных малоновой кислоты на выживаемость мышей в условиях гипоксии. Молодая фармация – потенциал будущего: Сборник материалов XII всероссийской научной конференции школьников, студентов и аспирантов с международным участием, Санкт-Петербург, 14 марта – 22 апреля 2022 года. Санкт-Петербург: Изд-во СПХФУ; 2022. С. 342–345.

4. Ивкин Д. Ю., Карпов А. А., Драчева А. В., Питухина Н. Н., Ивкина А. С., Бурякина А. В., Теслев А. А. Влияние производного бензойной кислоты на формирование экспериментальной хронической сердечной недостаточности. Фармация. 2016;63(4):49–52

5. Ивкин Д. Ю., Карпов А. А. Экспериментальная оценка эффективности и безопасности нового производного пропандиовой кислоты с кардиотропным действием. Биомедицина. 2022;18(3):109–112. DOI: 10.33647/2074-5982-18-3-109-112.

6. Ивкин Д. Ю., Карпов А. А., Ковансков В. Е., Титович И. А. Экспериментальная оценка фармакологической безопасности нового производного пропандиовой кислоты с кардиотропным действием. Биомедицина. 2023;19(3Е):95–98. DOI: 10.33647/2713-0428-19-3E-95-98.

7. Bae J., Salamon R. J., Brandt E. B., Paltzer W. G., Zhang Z., Britt E. C., Hacker T. A., Fan J., Mahmoud A. I. Malonate promotes adult cardiomyocyte proliferation and heart regeneration. Circulation. 2021;143(20):1973–1986. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.049952.

8. Wang S., Liu Y., Liu J., Tian W., Zhang X., Cai H., Fang S., Yu B. Mitochondria-derived methylmalonic acid, a surrogate biomarker of mitochondrial dysfunction and oxidative stress, predicts all-cause and cardiovascular mortality in the general population. Redox Biology. 2020;37:101741. DOI: 10.1016/j.redox.2020.101741.

9. Prag H. A., Pala L., Kula-Alwar D., Mulvey J. F., Luping D., Beach T. E., Booty L. M., Hall A. R., Logan A., Sauchanka V., Caldwell S. T. Robb E. L., James A. M., Xu Z., Saeb-Parsy K., Hartley R. C., Murphy M. P., Krieg T. Ester prodrugs of malonate with enhanced intracellular delivery protect against cardiac ischemia-reperfusion injury in vivo. Cardiovascular Drugs and Therapy. 2022;36:1–13. DOI: 10.1007/s10557-020-07033-6.

10. Prag H. A., Aksentijevic D., Dannhorn A., Giles A. V., Mulvey J. F., Sauchanka O., Du L., Bates G., Reinhold J., Kula-Alwar D., Xu Z. Pellerin L., Goodwin R. J. A., Murphy M. P., Krieg T. Ischemia-selective cardioprotection by malonate for ischemia/reperfusion injury. Circulation Research. 2022; 131(6):528–541. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.121.320717.

11. Abe J., Vujic A., Prag H. A., Murphy M. P., Krieg T. Malonate given at reperfusion prevents post-myocardial infarction heart failure by decreasing ischemia/reperfusion injury. Basic Research in Cardiology. 2024;119:691–697. DOI: 10.1007/s00395-024-01063-z.

12. Pantaleão S. Q., Fernandes P. O., Gonçalves J. E., Maltarollo V. G., Honorio K. M. Recent advances in the prediction of pharmacokinetics properties in drug design studies: a review. ChemMedChem. 2022;17(1):e202100542. DOI: 10.1002/cmdc.202100542.

13. Foster D. M., Vicini P. Noncompartmental and compartmental approaches to pharmacokinetic data analysis. Atkinson’s Principles of Clinical Pharmacology. 2022;113–135. DOI: 10.1016/B978-0-12-819869-8.00035-5.

14. Stielow M., Witczyńska A., Kubryń N., Fijałkowski Ł., Nowaczyk J., Nowaczyk A. The Bioavailability of Drugs—The Current State of Knowledge. Molecules. 2023;28(24):8038. DOI: 10.3390/molecules28248038.

15. Карнакова П. К., Комаров Т. Н., Арчакова О. А., Ивкин Д. Ю., Ветрова Е. С., Тернинко И. И., Шохин И. Е., Наркевич И. А. Разработка и валидация методики количественного определения этмабена в плазме крови человека методом ВЭЖХ-МС/МС. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2024;13(1):257–271. DOI: 10.33380/2305-2066-2024-13-1-1752.

16. Günhan B. K., Weber S., Friede T. A Bayesian time-to-event pharmacokinetic model for phase I dose-escalation trials with multiple schedules. Statistics in Medicine. 2020;39(27):3986–4000. DOI: 10.1002/sim.8703.