Физиологически обоснованное моделирование фармакокинетики: прошлое, настоящее, будущее (обзор)

Введение. Физиологически обоснованное моделирование фармакокинетики представляет собой метод, позволяющий предсказывать распределение лекарственных веществ в организме на основе анатомических и физиологических параметров. Данное направление получило широкое распространение лишь с развитием вычислительных технологий. Сегодня PBPK активно используется регуляторными агентствами для оптимизации клинических исследований и сокращения числа экспериментов на животных.

Текст. PBPK-модели представляют организм как систему взаимосвязанных компартментов, соответствующих органам и тканям. Описываются три основных типа моделей: полноценная (Full PBPK), обеспечивающая максимальную точность за счет детализации; усеченная (Reduced PBPK), снижающая вычислительную сложность; и гибридная (Hybrid PBPK), сочетающая оба подхода для баланса между точностью и эффективностью. Подробно рассмотрены ключевые параметры для построения моделей: физико-химические свойства веществ (LogP, pKa, растворимость), физиологические параметры (объемы органов, скорость кровотока, активность ферментов и мембранных транспортных белков) и фармакокинетические параметры (объем распределения, клиренс). Особое внимание уделяется модели всасывания и транзита Гордона Амидона (CAT/ACAT) и её интеграции в PBPK-моделирование. Приведены процедуры обеспечения надежности моделей: калибровка (настройка параметров), валидация (оценка предсказательной способности), квалификация (подтверждение пригодности для конкретной цели) и верификация (проверка математической корректности). Описаны статистические метрики для оценки точности. Представлен обзор популярного программного обеспечения для PBPK-моделирования, такого как GastroPlus, Simcyp, PK-Sim, SimBiology и Mrgsolve, с указанием их основных преимуществ и областей применения в фармацевтической индустрии и академических исследованиях.

Заключение. PBPK-моделирование находится на пороге новой эры, где его применение выйдет за рамки традиционной фармакокинетики, став неотъемлемой частью цифровой медицины, биотехнологий и прецизионной терапии. В перспективе такие технологии смогут не только предсказывать поведение лекарств в организме, но и стать основой для виртуальных клинических испытаний, что коренным образом изменит подход к разработке и применению лекарственных средств.

1. Колбин А. С., Радаева К. С. Дозирование лекарственных средств в педиатрии: возможные подходы. Вопросы современной педиатрии. 2023;22(4):289–297. DOI: 10.15690/vsp.v22i4.2593.

2. Teorell T. Kinetics of distribution of substances administered to the body. Arch Intern Pharmacodyn. 1937;57:205–240.

3. Himmelstein K. J., Lutz R. J. A review of the applications of physiologically based pharmacokinetic modeling. Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics. 1979;7(2):127–145. DOI: 10.1007/BF01059734.

4. Bischoff K. B., Dedrick R. L. , Zaharko D. S., Longstreth J. A. Methotrexate pharmacokinetics. Journal of Pharmaceutical Sciences. 1971;60(8):1128–1133. DOI: 10.1002/jps.2600600803.

5. Andersen M. E., Clewell H. J. 3rd, Gargas M. L., Smith F. A., Reitz R. H. Physiologically based pharmacokinetics and the risk assessment process for methylene chloride. Toxicology and Applied Pharmacology. 1987;87(2):185–205. DOI: 10.1016/0041-008x(87)90281-x.

6. Davis N. R., Mapleson W. W. A physiological model for the distribution of injected agents, with special reference to pethidine. British Journal of Anaesthesia. 1993;70(3):248–258. DOI: 10.1093/bja/70.3.248.

7. Benowitz N., Forsyth R. P., Melmon K. L., Rowland M. Lidocaine disposition kinetics in monkey and man; I. Prediction by a perfusion model. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 1974;16(1):87–98. DOI: 10.1002/cpt1974161part187.

8. Liu F., Zhuang X., Yang C., Li Z., Xiong S., Zhang Z., Li J., Lu C., Zhang Z. Characterization of preclinical in vitro and in vivo ADME properties and prediction of human PK using a physiologically based pharmacokinetic model for YQA-14, a new dopamine D 3 receptor antagonist candidate for treatment of drug addiction. Biopharmaceutics & Drug Disposition. 2014;35(5):296–307. DOI: 10.1002/bdd.1897.

9. Mörk A.-K., Johanson G. Chemical-specific adjustment factors for intraspecies variability of acetone toxicokinetics using a probabilistic approach. Toxicological Sciences. 2010;116(2):336–348. DOI: 10.1093/toxsci/kfq116.

10. Chetty M., Johnson T. N., Polak S., Salem F., Doki K., Rostami-Hodjegan A. Physiologically based pharmacokinetic modelling to guide drug delivery in older people. Advanced Drug Delivery Reviews. 2018;135:85–96. DOI: 10.1016/j.addr.2018.08.013.

11. Small B. G., Hatley O., Jamei M., Gardner I., Johnson T. N. Incorporation and performance verification of hepatic portal blood flow shunting in minimal and full PBPK models of liver cirrhosis. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2023;114(6):1264–1273. DOI: 10.1002/cpt.3032.

12. Heimbach T., Chen Y., Chen J., Dixit V., Parrott N., Peters S. A., Poggesi I., Sharma P., Snoeys J., Shebley M., Tai G., Tse S., Upreti V. V., Wang Y. H., Tsai A., Xia B., Zheng M., Zhu A. Z. X., Hall S. Physiologically-Based Pharmacokinetic Modeling in Renal and Hepatic Impairment Populations: A Pharmaceutical Industry Perspective. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2021;110(2):297–310. DOI: 10.1002/cpt.2125.

13. Yang C.-G., Chen T., Si W.-T., Wang A.-H., Ren H.-C., Wang L. High-performance PBPK model for predicting CYP3A4 induction-mediated drug interactions: a refined and validated approach. Frontiers in Pharmacology. 2025;16:1521068. DOI: 10.3389/fphar.2025.1521068.

14. Lang J., Vincent L., Chenel M., Ogungbenro K., Galetin A. Reduced physiologically-based pharmacokinetic model of dabigatran etexilate-dabigatran and its application for prediction of intestinal P-gp-mediated drug-drug interactions. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2021;165:105932. DOI: 10.1016/j.ejps.2021.105932.

15. Zhuang X., Lu C. PBPK modeling and simulation in drug research and development. Acta Pharmaceutica Sinica B. 2016;6(5):430–440. DOI: 10.1016/j.apsb.2016.04.004.

16. Scotcher D., Melillo N., Tadimalla S., Darwich A. S., Ziemian S., Ogungbenro K., Schütz G., Sourbron S., Galetin A. Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling of Transporter-Mediated Hepatic Disposition of Imaging Biomarker Gadoxetate in Rats. Molecular Pharmaceutics. 2021;18(8):2997–3009. DOI: 10.1021/acs.molpharmaceut.1c00206.

17. Mu R.-J., Liu T.-L., Liu X.-D., Liu L. PBPK-PD model for predicting morphine pharmacokinetics, CNS effects and naloxone antagonism in humans. Acta Pharmacologica Sinica. 2024;45(8):1752–1764. DOI: 10.1038/s41401-024-01255-2.

18. Bloomingdale P., Bumbaca-Yadav D., Sugam J., Grauer S., Smith B., Antonenko S., Judo M., Azadi G., Yee K. L. PBPK-PD modeling for the preclinical development and clinical translation of tau antibodies for Alzheimer’s disease. Frontiers in Pharmacology. 2022;13:867457. DOI: 10.3389/fphar.2022.867457.

19. Liu X., Wang W., Chen J., Chen D., Tao Y., Ouyang D. PBPK/PD modeling of nifedipine for precision medicine in pregnant women: enhancing clinical decision-making for optimal drug therapy. Pharmaceutical Research. 2024;41(1):63–75. DOI: 10.1007/s11095-023-03638-2.

20. Toshimoto K. Beyond the basics: A deep dive into parameter estimation for advanced PBPK and QSP models. Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 2024;56:101011. DOI: 10.1016/j.dmpk.2024.101011.

21. Geerts H., Walker M., Rose R., Bergeler S., van der Graaf P. H., Schuck E., Koyama A., Yasuda S., Hussein Z., Reyderman L., Swanson C., Cabal A. A combined physiologically-based pharmacokinetic and quantitative systems pharmacology model for modeling amyloid aggregation in Alzheimer’s disease. CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology. 2023;12(4):444–461. DOI: 10.1002/psp4.12912.

22. Jones H. M., Gardner I. B., Collard W. T., Stanley P. J., Oxley P., Hosea N. A., Plowchalk D., Gernhardt S., Lin J., Dickins M., Rahavendran S. R., Jones B. C., Watson K. J., Pertinez H., Kumar V., Cole S. Simulation of human intravenous and oral pharmacokinetics of 21 diverse compounds using physiologically based pharmacokinetic modelling. Clinical Pharmacokinetics. 2011;50(5):331–347. DOI: 10.2165/11539680-000000000-00000.

23. Jones H. M., Rowland‐Yeo K. Basic concepts in physiologically based pharmacokinetic modeling in drug discovery and development. CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology. 2013;2(8):1–12. DOI: 10.1038/psp.2013.41.

24. Maza D. D.-A, Olukotun S. F., Akinlade G. O. A Human Physiologically-based Bio-kinetic Model for Cadmium. American Journal of Mathematical and Computer Modelling. 2021;6(1):9–13. DOI: 10.11648/j.ajmcm.20210601.12.

25. Jamei M., Turner D., Yang J., Neuhoff S., Polak S., Rostami-Hodjegan A., Tucker G. Population-based mechanistic prediction of oral drug absorption. The AAPS Journal. 2009;11(2):225–237. DOI: 10.1208/s12248-009-9099-y.

26. Willmann S., Schmitt W., Keldenich J., Lippert J., Dressman J. B. A physiological model for the estimation of the fraction dose absorbed in humans. Journal of Medicinal Chemistry. 2004;47(16):4022–4031. DOI: 10.1021/jm030999b.

27. Amidon G. L., Lennernäs H., Shah V. P., Crison J. R. A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability. Pharmaceutical Research. 1995;12(3):413–420. DOI: 10.1023/a:1016212804288.

28. Lawrence X. Y., Lipka E., Crison J. R., Amidon G. L. Transport approaches to the biopharmaceutical design of oral drug delivery systems: prediction of intestinal absorption. Advanced Drug Delivery Reviews. 1996;19(3):359–376. DOI: 10.1016/0169-409x(96)00009-9.

29. Lawrence X. Y., Amidon G. L. A compartmental absorption and transit model for estimating oral drug absorption. International Journal of Pharmaceutics. 1999;186(2):119–125. DOI: 10.1016/s0378-5173(99)00147-7.

30. Noyes A. A., Whitney W. R. The rate of solution of solid substances in their own solutions. Journal of the American Chemical Society. 1897;19(12):930–934. DOI: 10.1021/ja02086a003.

31. Elmokadem A., Zhang Y., Knab T., Jordie E., Gillespie W. R. Bayesian PBPK modeling using r/stan/torsten and julia/ sciml/turing.jl. CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology. 2023;12(3):300–310. DOI: 10.1002/psp4.12926.

32. Dadashova K., Smith R. C., Haider M. A., Reich B. J. Bayesian inference informed by parameter subset selection for a minimal PBPK brain model. Philosophical Transactions of the Royal Society A: Mathematical, Physical and Engineering Sciences. 2025;383(2292):20240219. DOI: 10.1098/rsta.2024.0219.

33. Najjar A., Hamadeh A., Krause S., Schepky A., Edginton A. Global sensitivity analysis of Open Systems Pharmacology Suite physiologically based pharmacokinetic models. CPT: Pharmacometrics & Systems Pharmacology. 2024;13(12):2052–2067. DOI: 10.1002/psp4.13256.