Симуляция фармакокинетических параметров препарата тиозонид у пациентов с дефицитом веса на основе популяционной фармакокинетической модели

Введение. Пациенты с диагнозом туберкулеза легких с множественной (МЛУ-ТБ) или широкой лекарственной устойчивостью возбудителя (ШЛУ-ТБ) отличаются сниженной массой тела, что при стандартном режиме дозирования противотуберкулезных препаратов может приводить к изменению фармакокинетических параметров лекарственных средств, увеличивая риск возникновения нежелательных побочных реакций или снижения терапевтической эффективности. В связи с этим актуальной задачей является математическое моделирование влияния массы тела на фармакокинетику нового отечественного препарата тиозонид для обоснования оптимальных режимов дозирования.

Цель. Разработка математической модели влияния массы тела на фармакокинетические показатели препарата тиозонид и моделирование влияния массы тела пациентов на режим дозирования.

Материалы и методы. Для моделирования использовалась программная среда Julia и пакет Pumas.jl. Разработана двухкомпартментная фармакокинетическая модель с кинетикой первого порядка и абсорбцией, модифицированной при помощи функции Вейбулла. Для каждого сценария были взяты группы пациентов с различной фиксированной массой тела (40, 50, 60, 70 и 80 кг) и было выполнено 10 000 симуляций.

Результаты и обсуждение. Анализ результатов симуляций показал, что максимальная концентрация препарата (C_max) увеличивается при снижении массы тела, однако максимальное относительное различие между крайними группами (40 и 80 кг) составило 17,08 %. Минимальные концентрации (C_tau) были стабильны во всех группах, демонстрируя относительные изменения менее 2,5 %. Площадь под кривой «концентрация – время» (AUC_tau) варьировалась от 2,88 до 7,23 %.

Заключение. Разработана математическая модель влияния массы тела на фармакокинетические параметры нового отечественного препарата тиозонид. Проведенное исследование установило отсутствие необходимости изменения режима дозирования тиозонида у пациентов с массой тела от 40 до 80 кг.

1. LLerena A., Peñas-LLedó E., de Andrés F., Mata-Martín C., Sánchez C. L., Pijierro A., Cobaleda J. Clinical implementation of pharmacogenetics and personalized drug prescription based on e-health: the MedeA initiative. Drug Metabolism and Drug Interactions. 2020;35(3):20200143. DOI: 10.1515/dmpt-2020-0143.

2. Thu V. T. A., Dat L.D., Jayanti R. P., Trinh H. K. T., Hung T. M., Cho Y.-S., Long N. P., Shin J.-G. Advancing personalized medicine for tuberculosis through the application of immune profiling. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. 2023;13:1108155. DOI: 10.3389/fcimb.2023.1108155.

3. Cattermole G. N., Wells M. Comparison of adult weight estimation methods for use during emergency medical care. JACEP Open. 2021;2(4):e12515. DOI: 10.1002/emp2.12515.

4. Мамедсахатова С. Ч., Курбанмурадова Д. К. Гигиеническая оценка пищевого статуса больных с множественным лекарственным устойчивым туберкулезом легких. Международный журнал гуманитарных и естественных наук. 2024;10–4(97):7–12. DOI: 10.24412/2500-1000-2024-10-4-7-12.

5. Веселова Е. И., Кузнецова Е. Н., Перегудова А. Б., Тинькова В. В., Казюлина А. А., Васильева А. И. Генерализованный микобактериоз у больных ВИЧ-инфекцией. Туберкулез и болезни легких. 2024;102(5):50–57. DOI: 10.58838/2075-1230-2024-102-5-50-57.

6. Chiang C.-Y., Yu M.-C., Shih H.-C., Yen M.-Y., Hsu Y.-L., Yang S.-L., Lin T.-P., Bai K.-J. Improved consistency in dosing anti-tuberculosis drugs in Taipei, Taiwan. PLoS ONE. 2012;7(8):e44133. DOI: 10.1371/journal.pone.0044133.

7. Bezanson J., Edelman A., Karpinski S., Shah V. B. Julia: A fresh approach to numerical computing. SIAM Review. 2017;59(1):65–98. DOI: 10.1137/141000671.

8. Rackauckas C., Ma Y., Noack A., Dixit V., Mogensen P. K., Elrod C., Tarek M., Byrne S., Maddhashiya S., Santiago Calderón J. B. Nyberg J., Gobburu J. V. C., Ivaturi V. Accelerated predictive healthcare analytics with pumas, a high performance pharmaceutical modeling and simulation platform. BioRxiv. 2020;11. DOI: 10.1101/2020.11.28.402297.

9. Arnautov V. S. PharmCat/MetidaNCA.jl: (v0.7.1). Zenodo. 2025. DOI: 10.5281/zenodo.15793888.

10. Mason P. H., Degeling C., Denholm J. Sociocultural dimensions of tuberculosis: an overview of key concepts. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. 2015;19(10):1135–1143. DOI: 10.5588/ijtld.15.0066.

11. Савченко А. Ю., Раменская Г. В., Буренков М. С. Изучение безопасности и переносимости противотуберкулезного препарата тиозонид при однократном приеме возрастающих доз. Качественная клиническая практика. 2016;3:43–48.

12. Савченко, А. Ю., Меньшикова, Л. А., Раменская, Г. В., Смолярчук Е. А. Фармакокинетическое исследование инновационного противотуберкулезного препарата тиозонида в плазме крови. Химико-фармацевтический журнал. 2015;49(3):3–6.