Оценка состояния кратковременной распознающей памяти у агути-мутантных мышей A^y/a

Введение. Ожирение и его осложнения являются ведущей медико-социальной проблемой в России и во всем мире. Агути-мутантные мыши A^y/a используются в качестве модели моногенного ожирения, связанного с угнетением функции меланокортиновой оси. Так называемый меланокортиновый синдром включает не только разнообразные проявления метаболической дисфункции, но и ряд нейрокогнитивных нарушений, в настоящее время изученных сравнительно мало.

Цель. Целью работы являлась оценка кратковременной распознающей памяти у самцов и самок мышей A^y/a по сравнению с однопометниками дикого типа.

Материалы и методы. В исследование были взяты 8 самцов и 7 самок мышей C57Bl/6-A^y/a, а также 8 самцов и 7 самок их однопометников дикого типа (C57Bl/6-a/a) в возрасте 1 года. Состояние распознающей памяти оценивали путем последовательного выполнения тестов «Распознавание нового объекта», «Локация нового объекта», «Объект-на-месте» (ОНМ) и «Определение новизны объекта» (ОНО) с интервалом в 5 мин и 3 сут между попытками в одном тесте и между тестами соответственно. Для каждого теста рассчитывали индекс дискриминации (ИД) по конвенциональной формуле.

Результаты и обсуждение. Для мышей дикого типа обоих полов были получены положительные значения ИД во всех тестах. Самцы A^y/a имели сопоставимые результаты со своими однопометниками дикого типа во всех тестах, в то время как самки A^y/a демонстрировали статистически значимое снижение средних значений ИД в тестах ОНМ и ОНО (p < 0,05 для обоих). Такие изменения могут отражать нарушение аллоцентрической пространственной памяти и ассоциативного распознавания объектов, что может указывать на поражение медиальной префронтальной коры, дорсомедиального и/или соединяющего ядер таламуса. Специфичность наблюдаемых отклонений для самок A^y/a может быть связана с большей выраженностью системных и центральных метаболических нарушений, инсулинорезистентности и оксидативного стресса.

Заключение. Проведенными экспериментами установлено наличие нарушений высокоуровневых компонентов кратковременной распознающей памяти у самок агути-мутантных мышей C57Bl/6-A^y/a. Состояние других видов памяти, половозрастные различия и динамика мнестических нарушений у мышей A^y/a требуют дальнейшего уточнения. Особенности кратковременной распознающей памяти у самцов и самок мышей A^y/a необходимо учитывать при планировании и проведении доклинических исследований.

1. NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Worldwide trends in underweight and obesity from 1990 to 2022: a pooled analysis of 3663 population-representative studies with 222 million children, adolescents, and adults. The Lancet. 2024;403(10431):1027–1050. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)02750-2.

2. Ahmed S. K., Mohammed R. A. Obesity: Prevalence, causes, consequences, management, preventive strategies and future research directions. Metabolism Open. 2025;27:100375. DOI: 10.1016/j.metop.2025.100375.

3. Мартинчик А. Н., Батурин А. К., Никитюк Д. Б., Тутельян В. А. Ожирение в Российской Федерации: эпидемиология, социально-демографические и нутрициологические факторы развития. Гигиена и санитария. 2024;103(12):1504–1513. DOI: 10.47470/0016-9900-2024-103-12-1504-1513.

4. Bhaskaran K., dos-Santos-Silva I., Leon D. A., Douglas I. J., Smeeth L. Association of BMI with overall and cause-specific mortality: a population-based cohort study of 3·6 million adults in the UK. The Lancet Diabetes & Endocrinology. 2018;6(12):944–953. DOI: 10.1016/S2213-8587(18)30288-2.

5. Ковалева М. А., Макарова М. Н., Макаров В. Г. Генетически модифицированные линии лабораторных животных, используемые в качестве модели метаболического синдрома и сахарного диабета. Лабораторные животные для научных исследований. 2018;1:22–31. DOI: 10.29296/2618723X-2018-01-03.

6. Fatima M. T., Ahmed I., Fakhro K. A., Al-Shabeeb Akil A. S. Melanocortin-4 receptor complexity in energy homeostasis, obesity and drug development strategies. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2022;24(4):583–598. DOI: 10.1111/dom.14618.

7. Khotskin N. V., Izyurov A. E., Kulikov A. V. Lethal yellow mutation in the Raly-Agouti locus reduces the energy expenditure in male mice. Neuroscience Letters. 2025;866:138374. DOI: 10.1016/j.neulet.2025.138374.

8. Fursenko D. V., Bazhenova E. Yu., Khotskin N. V., Sorokin I. E., Kulikova E. A., Kulikov A. V. Effect of Photoperiod and Lethal Yellow Mutation on Depression-Like Behavior and Expression of Proinflammatory Cytokines in the Hypothalamus in Mice. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2019;167(1):100–103. DOI: 10.1007/s10517-019-04470-8.

9. Izyurov A. E., Plyusnina A. V., Kulikova E. A., Kulikov A. V., Khotskin N. V. Lethal Yellow Mutation Causes Anxiety, Obsessive-compulsive Behavior and Affects the Brain Melanocortin System in Males and Females of Mice. Current Protein & Peptide Science. 2023;24(4):329–338. DOI: 10.2174/1389203724666230320145556.

10. Yin H., Wang W., Yu W., Li J., Feng N., Wang L., Wang X. Changes in Synaptic Plasticity and Glutamate Receptors in Type 2 Diabetic KK-Ay Mice. Journal of Alzheimer’s Disease. 2017;57(4):1207–1220. DOI: 10.3233/JAD-160858.

11. Клёсов Р. А., Степанова О. И. Генетические биомодели метаболического синдрома. Биомедицина. 2018;(1):50–58.

12. Aggleton J. P., Nelson A. J. D. Distributed interactive brain circuits for object-in-place memory: A place for time? Brain and Neuroscience Advances. 2020;4:2398212820933471. DOI: 10.1177/2398212820933471.

13. Koivisto H., Maguire C., Tanila H. Novel object recognition task for mice: Is it a test for memory, object neophobia or innate preference? Behavioural Brain Research. 2025;491:115649. DOI: 10.1016/j.bbr.2025.115649.

14. Szczepańska K., Bojarski A. J., Popik P., Malikowska-Racia N. Novel object recognition test as an alternative approach to assessing the pharmacological profile of sigma-1 receptor ligands. Pharmacological Reports. 2023;75(5):1291–1298. DOI: 10.1007/s43440-023-00516-x.

15. Barker G. R. I., Warburton E. C. When is the hippocampus involved in recognition memory? The Journal of Neuroscience. 2011;31(29):10721–10731. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.6413-10.2011.

16. Hunsaker M. R., Chen V., Tran G. T., Kesner R. P. The medial and lateral entorhinal cortex both contribute to contextual and item recognition memory: A test of the binding ofitems and context model. Hippocampus. 2013;23(5):380–391. DOI: 10.1002/hipo.22097.

17. de Landeta A. B., Pereyra M., Medina J. H., Katche C. Anterior retrosplenial cortex is required for long-term object recognition memory. Scientific Reports. 2020;10(1):4002. DOI: 10.1038/s41598-020-60937-z.

18. Warburton E. C., Brown M. W. Neural circuitry for rat recognition memory. Behavioural Brain Research. 2015;285:131–139. DOI: 10.1016/j.bbr.2014.09.050.

19. Micheau J., Catheline G., Barse E., Hiba B., Marcilhac A., Allard M., Platt B., Riedel G. PLB2_Tau mice are impaired in novel and temporal object recognition and show corresponding traits in brain MRI. Brain Research Bulletin. 2025;220:111161. DOI: 10.1016/j.brainresbull.2024.111161.

20. Tao Y.-X. The melanocortin-4 receptor: physiology, pharmacology, and pathophysiology. Endocrine Reviews. 2010;31(4):506–543. DOI: 10.1210/er.2009-0037.

21. Ross R. A., Kim A., Das P., Li Y., Choi Y. K., Thompson A. T., Douglas E., Subramanian S., Ramos K., Callahan K., Bolshakov V. Y., Ressler K. J. Prefrontal cortex melanocortin 4 receptors (MC4R) mediate food intake behavior in male mice. Physiology & Behavior. 2023;269:114280. DOI: 10.1016/j.physbeh.2023.114280.

22. Khotskin N. V., Plyusnina A. V., Kulikova E. A., Bazhenova E. Y., Fursenko D. V., Sorokin I. E., Kolotygin I., Mormede P., Terenina E. E., Shevelev O. B., Kulikov A. V. On association of the lethal yellow (A^Y) mutation in the agouti gene with the alterations in mouse brain and behavior. Behavioural Brain Research. 2019;359:446–456. DOI: 10.1016/j.bbr.2018.11.013.

23. Shi S., Yin H.-J., Li J., Wang L., Wang W.-P., Wang X.-L. Studies of pathology and pharmacology of diabetic encephalopathy with KK-Ay mouse model. CNS Neuroscience & Therapeutics. 2020;26(3):332–342. DOI: 10.1111/cns.13201.

24. Sakata A., Mogi M., Iwanami J., Tsukuda K., Min L.-J., Jing F., Iwai M., Ito M., Horiuchi M. Female exhibited severe cognitive impairment in type 2 diabetes mellitus mice. Life Sciences. 2010;86(17–18):638–645. DOI: 10.1016/j.lfs.2010.03.003.

25. Sakata A., Mogi M., Iwanami J., Tsukuda K., Min L.-J., Jing F., Ohshima K., Ito M., Horiuchi M. Improvement of cognitive impairment in female type 2 diabetes mellitus mice by spironolactone. Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System. 2012;13(1):84–90. DOI: 10.1177/1470320311412810.

26. Sakata A., Mogi M., Iwanami J., Tsukuda K., Min L.-J., Jing F., Ohshima K., Ito M., Horiuchi M. Female type 2 diabetes mellitus mice exhibit severe ischemic brain damage. Journal of the American Society of Hypertension. 2011;5(1):7–11. DOI: 10.1016/j.jash.2010.12.003.

27. Makarova E. N., Yakovleva T. V., Balyibina N. Yu., Baranov K. O., Denisova E. I., Dubinina A. D., Feofanova N. A., Bazhan N. M. Pharmacological effects of fibroblast growth factor 21 are sex-specific in mice with the lethal yellow (A^y) mutation. Vavilov Journal of Genetics and Breeding. 2020;24(2):200–208. DOI: 10.18699/VJ20.40-o.