Интегрированное компьютерное исследование производных пиримидин-2,4-диона в качестве двойных ингибиторов РНКазы H обратной транскриптазы ВИЧ-1

Введение. Постоянные усилия по поиску новых противовирусных средств, нацеленных на РНКазу H обратной транскриптазы ВИЧ обусловлены высокой заболеваемостью и неуклонным ростом смертности. Настоящее исследование сосредоточено на десяти основанных на пиримидин-2,4-дионе молекулах, которые, как было установлено, обладают мощной противовирусной активностью против РНКазы H обратной транскриптазы ВИЧ, а также достаточной биодоступностью и фармакокинетическими свойствами.

Цель. Поиск и оценка перспективных производных молекул пиримидин-2,4-диона в качестве потенциальных ингибиторов ВИЧ.

Материалы и методы. Для изучения механизмов связывания спроектированных соединений с активным центром РНКазы H был использован протокол докинга с применением программы AutoDock Vina. Молекулярно динамическое моделирование продолжительностью 100 нс выполнялось в программе Desmond, комплексы были построены на основе силового поля OPLS3 2005. Энергии фронтальных молекулярных орбиталей и связанные с ними показатели реакционной способности наиболее эффективных антивирусных агентов были рассчитаны с помощью метода DFT B3LYP/6 31G(d,p), реализованного в программе Gaussian

Результаты и обсуждение. Две молекулы, Pyr06 и Pyr07, продемонстрировали более высокий показатель докинга (−10,7 ккал/моль) в сравнении с контрольным соединением (MPD: −9,8 ккал/моль) и с другими спроектированными соединениями (с аффинностями в диапазоне от −9,6 до −10,4 ккал/моль). С другой стороны, было отмечено, что эти две молекулы образуют значительное количество водородных связей и гидрофобных контактов с аминокислотными остатками активного центра. Кроме того, анализ, проведенный с помощью молекулярно динамического моделирования в течение 100 нс, подтвердил устойчивость связывания и конформацию молекул Pyr06 и Pyr07 в комплексах с рецептором 5J1E. Квантово химические расчеты DFT для обоих соединений, Pyr06 и Pyr07, также подтвердили их высокие показатели докинга и способность образовывать стабильные комплексы с РНКазой H.

Заключение. Полученные результаты могут оказаться крайне полезными для разработки соединений Pyr06 и Pyr07 в качестве потенциальных терапевтических препаратов для борьбы с РНКазой H обратной транскриптазы ВИЧ.

1. Centers for Disease Control (CDC). Update: acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) – United States. Morbidity and Mortality Weekly Report. 1984;32(52):688–691.

2. Takasawa A., Morimoto I., Wake A., Haratake J., Fujii K., Okada Y., Oda S., Hashimoto H., Eto S. Autopsy findings of Addison’s disease caused by systemic cytomegalovirus infection in a patient with acquired immunodeficiency syndrome. Internal Medicine. 1995;34(6):533–536. DOI: 10.2169/internalmedicine.34.533.

3. Février M., Dorgham K., Rebollo A. CD4+ T cell depletion in human immunodeficiency virus (HIV) infection: role of apoptosis. Viruses. 2011;3(5):586–612. DOI: 10.3390/v3050586.

4. Woodham A. W., Skeate J. G., Sanna A. M., Taylor J. R., Da Silva D. M., Cannon P. M., Kast W. M. Human immunodeficiency virus immune cell receptors, coreceptors, and cºfactors: implications for prevention and treatment. AIDS Patient Care and STDs. 2016;30(7):291–306. DOI: 10.1089/apc.2016.0100.

5. Singh A. K., Das K. Insights into HIV-1 reverse transcriptase (RT) inhibition and drug resistance from thirty years of structural studies. Viruses. 2022;14(5):1027. DOI: 10.3390/v14051027.

6. Arts E. J., Hazuda D. J. HIV-1 antiretroviral drug therapy. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 2012;2(4):a007161. DOI: 10.1101/cshperspect.a007161.

7. Cihlar T., Fordyce M. Current status and prospects of HIV treatment. Current Opinion in Virology. 2016;18:50–56. DOI: 10.1016/j.coviro.2016.03.004.

8. Wang L., Tang J., Huber A. D., Casey M. C., Kirby K. A., Wilson D. J., Kankanala J., Xie J., Parniak M. A., Sarafianos S. G., Wang Z. 6-Arylthio-3-hydroxypyrimidine-2,4-diones potently inhibited HIV reverse transcriptase-associated RNase H with antiviral activity. European Journal of Medicinal Chemistry. 2018;156:652–665. DOI: 10.1016/j.ejmech.2018.07.039.

9. Chen A. Y., Adamek R. N., Dick B. L., Credille C. V., Morrison C. N., Cohen S. M. Targeting metalloenzymes for therapeutic intervention. Chemical Reviews. 2019;119(2):1323–1455. DOI: 10.1021/acs.chemrev.8b00201.

10. Ilina T. V., Brosenitsch T., Sluis-Cremer N., Ishima R. Retroviral RNase H: structure, mechanism, and inhibition. In: Cameron C. E., Arnold J. J., editors. The Enzymes. Viral Replication Enzymes and their Inhibitors Part B. Volume 50. New York: Academic Press; 2021. P. 227–247. DOI: 10.1016/bs.enz.2021.07.007.

11. Sluis-Cremer N. Retroviral reverse transcriptase: structure, function and inhibition. In: Cameron C. E., Arnold J. J., editors. The Enzymes. Viral Replication Enzymes and their Inhibitors Part B. Volume 50. New York: Academic Press; 2021. P. 179–194. DOI: 10.1016/bs.enz.2021.06.006.

12. Hu W.-S., Hughes S. H. HIV-1 reverse transcription. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. 2012;2(10):a006882. DOI: 10.1101/cshperspect.a006882.

13. Julias J. G., McWilliams M. J., Sarafianos S. G., Arnold E., Hughes S. H. Mutations in the RNase H domain of HIV-1 reverse transcriptase affect the initiation of DNA synthesis and the specificity of RNase H cleavage in vivo. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2002;99(14):9515–9520. DOI: 10.1073/pnas.142123199.

14. Gerbouin O., Grellet J. Virus de l’immunodéficience humaine: cycle viral et épidémiologie. Actualités Pharmaceutiques. 2017;56(564):1–2. DOI: 10.1016/j.actpha.2016.12.001.

15. Spence R. A., Kati W. M., Anderson K. S., Johnson K. A. Mechanism of inhibition of HIV-1 reverse transcriptase by nonnucleoside inhibitors. Science. 1995;267(5200):988–993. DOI: 10.1126/science.7532321.

16. Hang J. Q., Li Y., Yang Y., Cammack N., Mirzadegan T., Klumpp K. Substrate-dependent inhibition or stimulation of HIV RNase H activity by non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs). Biochemical and Biophysical Research Communications. 2007;352(2):341–350. DOI: 10.1016/j.bbrc.2006.11.018.

17. Cihlar T., Ray A. S. Nucleoside and nucleotide HIV reverse transcriptase inhibitors: 25 years after zidovudine. Antiviral Research. 2010;85(1):39–58. DOI: 10.1016/j.antiviral.2009.09.014.

18. El Masaoudy Y., Tabti K., Koubi Y., Maghat H., Lakhlifi T., Bouachrine M. In silico design of new pyrimidine-2,4-dione derivatives as promising inhibitors for HIV reverse transcriptase-associated RNase H using 2D-QSAR modeling and (ADME/Tox) properties. Moroccan Journal of Chemistry. 2023;11(2):300–337. DOI: 10.48317/IMIST.PRSM/morjchem-v11i2.35455.

19. Lipinski C. A., Lombardo F., Dominy B. W., Feeney P. J. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Advanced Drug Delivery Reviews. 1997;23(1–3):3–25. DOI: 10.1016/S0169-409X(96)00423-1.

20. Pires D. E. V., Blundell T. L., Ascher D. B. pkCSM: predicting small-molecule pharmacokinetic and toxicity properties using graph-based signatures. Journal of Medicinal Chemistry. 2015;58(9):4066–4072. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b00104.

21. Yang C., Chen E. A., Zhang Y. Protein–ligand docking in the machine-learning era. Molecules. 2022;27(14):4568. DOI: 10.3390/molecules27144568.

22. Kamal I. M., Chakrabarti S. MetaDOCK: a combinatorial molecular docking approach. ACS Omega. 2023;8(6):5850–5860. DOI: 10.1021/acsomega.2c07619.

23. Trott O., Olson A. J. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. Journal of Computational Chemistry. 2010;31(2):455–461. DOI: 10.1002/jcc.21334.

24. Wang L., Tang J., Huber A. D., Casey M. C., Kirby K. A., Wilson D. J., Kankanala J., Parniak M. A., Sarafianos S. G., Wang Z. 6-Biphenylmethyl-3-hydroxypyrimidine-2,4-diones potently and selectively inhibited HIV reverse transcriptase-associated RNase H. European Journal of Medicinal Chemistry. 2018;156:680–691. DOI: 10.1016/j.ejmech.2018.07.035.

25. Morris G. M., Huey R., Lindstrom W., Sanner M. F., Belew R. K., Goodsell D. S., Olson A. J. AutoDock4 and AutoDockTools4: automated docking with selective receptor flexibility. Journal of Computational Chemistry. 2009;30(16):2785–2791. DOI: 10.1002/jcc.21256.

26. Desmond Molecular Dynamics System. D. E. Shaw Research. Maestro-Desmond Interoperability Tools. New York: Schrödinger; 2023.

27. El Masaoudy Y., Lakhlifi T., Maghat H., Bouachrine M. 4-Oxoquinoline Ribonucleosides as HIV-1 Reverse Transcriptase Inhibitors: A combination of DFT, QSAR Study, Docking Simulation, and ADMET Prediction. RHAZES: Green and Applied Chemistry. 2025;21:12–31. DOI: 10.48419/IMIST.PRSM/rhazes-v21.55495.