СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ МЕТОДОВ ХЛОРИРОВАНИЯ САЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ ДЛЯ ДАЛЬНЕЙШЕГО ПОЛУЧЕНИЯ АНТИГЕЛЬМИНТНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

С помощью тонкослойной и высокоэффективной жидкостной хроматографии исследовано изменение состава реакционной массы в процессе хлорирования салициловой кислоты тремя методами: молекулярным хлором в уксусной кислоте, гипохлоритом натрия в водно-щелочном растворе и окислительным хлорированием смесью перекиси водорода и соляной кислоты в среде уксусной кислоты. Показано, что наиболее полное превращение салициловой кислоты в 3,5-дихлорсалициловую кислоту наблюдается в реакции с гипохлоритом натрия, а наименее полное - в реакции окислительного хлорирования. Установлено, что побочная реакция ипсо-замещения карбоксильной группы с образованием 2,4,6-трихлорфенола в наибольшей степени происходит при хлорировании салициловой кислоты газообразным хлором в среде уксусной кислоты и гипохлоритом натрия в водно-щелочной среде. Установлено, что перекристаллизация технической 3,5-дихлорсалициловой кислоты из 50%-го водного 2-пропанола наиболее эффективно позволяет удалить примесь 2,4,6-трихлорфенола, а в меньшей степени - примесь монохлорсалициловых кислот.

3,5-дихлорсалициловая кислота, антигельминтные лекарственные субстанции, хлор, гипохлорит натрия, пероксид водорода, соляная кислота

1. Mahajan T., Kumar L., Dwivedi K., Agarwal D. D. Sodium Lauryl Sulfate-Catalyzed Oxidative Chlorination of Aromatic Compounds // Synthetic Communications. 2012. V. 42. P. 3655-3663.

2. Solakyildirim K., Bulloch D. N., Larive C. K. 1H and 13C NMR spectral assignments of halogenated transformation products of pharmaceuticals and related environmental contaminants // Magn. Reson. Chem. 2014. V. 52. P. 310-317.

3. Swan G. E. The pharmacology of halogenated salicylanilides and their anthelmintic use in animals // J. S. Afr. Vet. Ass. 1999. V. 70. Iss. 2. P. 61-70.

4. Патент РФ № 2476424, МПК А 61К 31/609, А 61 Р 33/10, С 07 С 235/66. N-(3-хлор-4-пропилоксифенил)-3,5-дихлорсалициламид, обладающий антигельминтной активностью / Бурякина А. В., Гицу Г. А., Малахова А. Ю., Михайлицын Ф. С., Сафарова А. Я., Севбо Д. П., Трусов С. Н.; заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. - Заявл. 22.12.2011; опубл. 10.05.2013. 4 с.

5. Михайлицын Ф. С., Севбо Д. П., Трусов С. Н. и др. Получение и противогименолепидозная активность соединения МСТ-25 // Мед. паразитол. и паразитарные болезни. 2011. № 2. С. 41-42.

6. Патент РФ № 2481327, МПК C07C235/44, A61P33/10, A61K31/609. N - (3,4 -дих лорфенил) -2- (ацетилокси) -3, 5 -дихлорбензамид, обладающий антигельминтной активностью / Михайлицын Ф. С., Архипов И. А., Севбо Д. П., Трусов С. Н., Мусаев М. Б., Козлов С. А., Архипова Д. Р., Садов К. М., Белова Е. Е., Гицу Г. А.; заявитель и патентообладатель ГНУ Всероссийский научно-исследовательский институт гельминтологии имени К. И. Скрябина. - Заявл. 27.12.2011; опубл. 10.05.2013. 3 с.

7. Августинович Д. Ф., Вишнивецкая Г. Б., Пирожкова Д. С. и др. Влияние N-(4-метил-3-хлорфенил)-2-ацетокси-3,5-дихлорбензамида на половозрелых и ювенильных особей O. felineus в условиях in vitro и in vivo // Сибирский научный медицинский журнал. 2017. Т. 37. № 3. С. 17-26.

8. Пилюгин В. С., Сапожников Ю. Е., Сапожникова Н. А. Ацильные производные 2-аминобензимидазола и их фунгицидная активность // Ж. общей химии. 2004. Т. 74. Вып. 5. С. 804-810.

9. Mahajan T., Kumar L., Dwivedi K., Agarwal D. D. Efficient and facile chlorination of industrially-important aromatic compounds using NaCl/p-TsOH/NCS in aqueous media // Ind. Eng. Chem. Res. 2012. V. 51. P. 3881-3886.

10. Sharma S. K. Chlorination of aromatic compounds in aqueous media using N-chlorosuccinimide // Res. J. Chem. Sci. 2015. V. 5. Iss. 12. P. 54-73.

11. Eckstein Z. Porownanie metod otrzymywania kwasu 3,6-dwuchloro-2-metoksybenzoesowego (dikamby) // Przemysl chemiczny. 1979. V. 58. P. 533-536.

12. Sharma S. K., Agarwal D. D. Oxidative Chlorination of Aromatic Compounds in aqueus media // Int. J. Sci. Res. Publ. 2014. V. 4. Iss. 7. P. 1-18.

13. Патент РФ № 2053217, МПК C07C65/05, C07C51/363. Способ получения 5-хлорсалициловой кислоты / Красюк И. И., Литвин Б. Л.; заявитель и патентообладатель Ивано-Франковская фирма «Барва». - Заявл. 12.11.1990; опубл. 27.01.1996. 3 с.

14. Broadwater M. A., Swanson T. L., Sivey J. D. Comparing the inherent reactivity of oftenoverlooked aqueous chlorinating and brominating agents toward salicylic acid // Environ. Sci.: Water Res. Technol. 2018. Advance Article. First published on 04 Jan 2018. URL: http://dx.doi.org/10.1039/C7EW00491E.

15. Prutz W. A. Reactions of hypochlorous acid with biological substrates are activated catalytically by tertiary amines // Arch. Biochem. Biophys. 1998. V. 357. № 2. P. 265-273.

16. Quintana J. B., Rodil R., Lopez-Mahia P. et al. Investigating the chlorination of acidic pharmaceuticals and by-product formation aided by an experimental design methodology // Water Res. 2010. V. 44. P. 243-255.