Preview

Разработка и регистрация лекарственных средств

Расширенный поиск

КРИТЕРИИ ВЫБОРА СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ РАЗРАБОТКИ СИЛЬНОДЕЙСТВУЮЩИХ АНАЛЬГЕТИКОВ И ДРУГИХ ЛЕКАРСТВ ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ

Полный текст:

Аннотация

Глобальный опиоидный кризис требует смены парадигмы медицинского использования опиоидов, разработки методологии снижения незаконного потребления наркотиков, разработки средств лечения зависимости и антидотов. В США осуществляется программа HEAL Initiative под научным руководством NIH и при активном участии FDA, CDC и военно-медицинских структур. Ситуация в РФ характеризуется сочетанием высокого незаконного потребления опасных опиоидов с крайним дефицитом мощных анальгетиков, средств купирования наркотической зависимости и передозировки, а также примитивным ассортиментом лекарственных форм. Отсутствует не только разработка инновационных субстанций и препаратов сильных анальгетиков и антидотов, но и компетентный анализ предметной области и видение путей развития. Проведенный анализ данных показывает необходимость замены части традиционно используемых, в основном природных и полусинтетических, наркотических анальгетиков (обладающих низким терапевтическим индексом, неудовлетворительной фармакокинетикой и выраженным побочным действием), перспективными синтетическими опиоидами и ненаркотическими анальгетиками. Обосновано использование пролекарств, синергических комбинаций, конъюгатов и солекарств. Перспективные для разработки широкого спектра улучшенных лекарственных форм соединения и субстанции должны сочетать высокую анальгетическую активность, высокий терапевтический индекс, минимальные значения Tmax и t1/2ke0, положительные значения LogBB, коэффициент распределения в интервале 1<logD7,4<3. Данное сочетание свойств необходимо для эффективности и безопасности ЦНС-специфичных лекарств, а также допускает разработку на их основе широкого спектра лекарственных форм (инъекционных и неинъекционных, быстродействующих и пролонгированных). В первую очередь целесообразна замена некоторых морально устаревших инъекционных и пероральных препаратов (особенно с быстрым и неконтролируемым высвобождением) быстродействующими трансмукозными лекформами с заданными фармакокинетическими свойствами. Для анализа передового опыта, выработки стратегии в области сильнодействующих контролируемых лекарственных и ветеринарных средств (анальгетики, анестетики, антидоты и другие жизненно важные средства терапии), а также координации и контроля разработок и производства необходимо создание профильной компетентной структуры управления, сочетающей задачи медицинского обеспечения населения и личного состава силовых структур эффективными и безопасными препаратами.

Об авторах

А. В. Соснов
ФГУП «Государственный завод медицинских препаратов» (ФГУП «ГосЗМП»); ФГБУН Институт физиологически активных веществ Российской академии наук (ИФАВ РАН)
Россия


Ф. М. Семченко
ФГУП «Государственный завод медицинских препаратов» (ФГУП «ГосЗМП»)
Россия


В. Н. Тохмахчи
ФГУП «Государственный завод медицинских препаратов» (ФГУП «ГосЗМП»)
Россия


А. А. Соснова
ФГУП «Государственный завод медицинских препаратов» (ФГУП «ГосЗМП»)
Россия


М. И. Власов
ФГУП «Государственный завод медицинских препаратов» (ФГУП «ГосЗМП»)
Россия


А. С. Радилов
ФГУП «Научно-исследовательский институт гигиены, профпатологии и экологии человека» (ФГУП «НИИ ГПЭЧ» ФМБА России)
Россия


Д. В. Криворотов
ФГУП «Научно-исследовательский институт гигиены, профпатологии и экологии человека» (ФГУП «НИИ ГПЭЧ» ФМБА России)
Россия


Список литературы

1. База данных Integrity. [Baza dannykh Integrity. [The Integrity database]. Available at: https://integrity.thomson-pharma.com/ integrity/xmlxsl/pk_home.util_home (accessed 14.05.2018).

2. Соснов А. В., Семченко Ф. М., Власов М. И., Тохмахчи В. Н., Соснова А. А., Кинзирский А. С. Разработка неинъекционных препаратов центрального действия для неотложной терапии // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2018. № 1(22). С. 92-111. [Sosnov A. V., Semchenko F. M., Vlasov M. I., Tohmahchi V. N.,Sosnova A. A., Kinzirsky A. S. Razrabotka nein'ektsionnykh preparatov tsentral'nogo deistviya dlya neotlozhnoi terapii // Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv. [Development of non-injectable medicinal drugs acting on CNS for emergency therapy // Drug Development & Registration]. 2018. № 1(22). P. 92-111].

3. Joint Meeting of Anesthetic and Analgesic Drug Products Advisory Committee and Drug Safety and Risk Management Advisory Committee. 2016. FDA Briefing Document. 236 p.

4. Piper B. J., Shah D. T., Simoyan O. M., McCall K. L., Nichols S. D. Trends in Medical Use of Opioids in the U.S., 2006-2016 // Am J Prev Med. 2018. P. 1-9.

5. Соснов А. В., Семченко Ф. М., Власов М. И., Тохмахчи В. Н., Соснова А. А. Развитие комплексной фармакотерапии сильной и средней боли. Ч. 1. Мультитаргетное комбинирование опиоидов и ненаркотических анальгетиков центрального действия // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017. № 2(19). С. 176-187. [Sosnov A. V., Semchenko F. M., Vlasov M. I., Tohmahchi V. N., Sosnova A. A. Razvitie kompleksnoi farmakoterapii sil'noi i srednei boli. Ch. 1. Mul'titargetnoe kombinirovanie opioidov i nenarkoticheskikh anal'getikov tsentral'nogo deistviya // Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv. [Development of complex pharmacotherapy of severe and moderate pain. Part 1. Multitargeted combination of opioids and non-opioid analgesics with central effects // Drug Development & Registration. 2017. № 2(19). Р. 176-187].

6. Наркомания, преступность и мятежники. Транснациональная угроза афганского опия. United Nations Office on Drugs and Crime (UNODC). 2009. 23 с. [Narkomaniya, prestupnost' i myatezhniki. Transnatsional'naya ugroza afganskogo opiya. [Afghanistan Opium Survey. United Nations Office on Drugs and Crime (UNODC)]. 2009. 23 p.].

7. Бескаравайная Т. Наркотические анальгетики в России получают не более 7-8% нуждающихся // Медвестник. 16.06.2015. [Beskaravainaya T. Narkoticheskie anal'getiki v Rossii poluchayut ne bolee 7-8% nuzhdayushchikhsya. [Narcotic algesics in Russia receive no more than 7-8% patients of those in need] // Medvednik. 06.16.2015].

8. Кононова С. В., Лебедева М. В. Анализ лекарственного обеспечения онкологических больных наркотическими анальгетиками в амбулаторных условиях в Нижегородской области // Фармация и фармакология. 2015. № 4(11). С. 43-46. [Kononova S. V., Lebedeva M. V. Analiz lekarstvennogo obespecheniya onkologicheskikh bol'nykh narkoticheskimi anal'getikami v ambulatornykh usloviyakh v Nizhegorodskoĭ oblasti // Farmatsiya i farmakologiya [Analysis of drug provision for oncological patients with narcotic analgesics in outpatient settings in the Nizhny Novgorod region // Pharmacy and Pharmacology]. 2015. № 4(11). P. 43-46].

9. Соснов А. В., Голубев С. С., Пункевич Б. С., Садовников С. В., Семченко Ф. М., Тохмахчи В. Н., Соснова А. А. Оценка потребности российской федерации в сильнодействующих анальгетиках // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016. № 2(15). C. 202-215. [Sosnov A. V., Golubev S. S., Punkevich B. S., Sadovnikov S. V., Semchenko F. M., Tohmahchi V. N., Sosnova A. A. Otsenka potrebnosti rossiiskoi federatsii v sil'nodeistvuyushchikh anal'getikakh // Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv. [Assessment of the Russian Federation requirement in potent analgesics // Drug Development & Registration]. 2016. № 2(15). P. 76-187].

10. FDA Analysis of Long-Term Trends in Prescription Opioid Analgesic Products: Quantity, Sales, and Price Trends / FDA Report. 2018. P. 1-12.

11. CDC Provisional Drug Overdose Death Counts. Available at: https://www.cdc.gov/nchs/nvss/vsrr/drug-overdose-data.htm (accessed 05.07.2018).

12. Katz J. The First Count of Fentanyl Deaths in 2016: Up 540% in Three Years. The New York Times. 02.09.2017. Available at: https://www.nytimes. co m / inte r a c ti ve / 2017/0 9/02 /upsh ot / fent any l - drug - overdose - deaths. html (accessed 14.05.2018).

13. NIH launched the HEAL Initiative. USA NIH. 2018. Available at: https://www.nih.gov/research-training/medical-research-initiatives/heal-initiative (accessed 14.05.2018).

14. FDA Opioids Action Plan. USA FDA. 2017. Available at: https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/InformationbyDrugClass/ucm4 8 4714. htm (accessed 18.05.2018).

15. Volkow N., Collins F. The Role of Science in Addressing the Opioid Crisis // New England Journal of Medicine. 2017. V. 377(4). P. 391-394.

16. Chan S., McCarthy D., Li J., Palczewski K., Yuan Sh. Designing Safer Analgesics via μ-Opioid Receptor Pathways // Trends Pharmacol Sci. 2017. V. 38(11). P. 1016-1037.

17. Manglik A., Lin H., Aryal D. Shoichet B.K. et al. Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects // Nature. 2016. V. 537(7619). P. 185-190.

18. Viscusia E. R., Websterb L., Kussc M., Danielsc S., Bolognesed J. A., Zuckermand S., Soergele D.G., Subache R. A., Cooke E., Skobierandae F. A randomized, phase 2 study investigating TRV130, a biased ligand of the m-opioid receptor, for the intravenous treatment of acute pain // Pain. 2016. V. 157(1). P. 264-272.

19. Roth B. L, Irwin J. J., Shoichet B. K. Discovery of new GPCR ligands to illuminate new biology // Nature Chem. Biology. 2017. V. 13 (11). P. 1143-1151.

20. Soergel D. G., Subach R. A., Burnham N., Lark M. W., James I.E., Sadler B. M., Skobieranda F., Violin J. D., Webster L. R. Biased agonism of the m-opioid receptor by TRV130 increases analgesia and reduces on-target adverse effects vs morphine: A randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study in healthy volunteers // Pain. 2014. V. 155. P. 1829-35.

21. Siuda E. R, Carr R., Rominger D. H., Violin J. D. Biased mu-opioid receptor ligands: a promising new generation of pain therapeutics // Neurosciences. Current Opinion in Pharmacology. 2017. V. 32. P. 77-84.

22. Ok H. G., Kim S. Y., Lee S. J., Kim T. K., Huh B. K., Kim K. H. Can oliceridine (TRV130), an ideal novel receptor G protein pathway selective (GPS) modulator, provide analgesia without opioid-related adverse reactions? // Korean J Pain. 2018. V. 31(2). P. 73-79.

23. Mori T., Kuzumaki N., Arima T. et al. Usefulness for the combination of G-protein- and β-arrestin-biased ligands of μ-opioid receptors: Prevention of antinociceptive tolerance // Mol Pain. 2017. V. 13. P. 1-9.

24. Глава ФСКН насчитал в России 7 млн наркоманов // BBC News. Русская служба. 26.06.2015. [Glava FSKN naschital v Rossii 7 mln narkomanov. BBC News. Russkaya sluzhba. 26.06.2015. [The head of the Federal Drug Control Service counted 7 million drug addicts in Russia // BBC News. Russian service]. Available at: https://www.bbc.com/ russian/russia/2015/06/150626 _drug _ addicts_number (accessed 14.05.2018).

25. Reichle C. W., Smith G. M., Gravenstein J. S., Macris S. G., Beecher H. K. Comparative analgesic potency of heroin and morphine in postoperative patients // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1962. V. 136 (1). P. 43-46.

26. Судебно-медицинская оценка токсичности опиоидов у взрослых и детей с персистирующей болью: Методические рекомендации / ФГБУ «Российский центр судебно-медицинской экспертизы» Министерства здравоохранения Российской Федерации. 2015. М. 59 с. [Sudebno-meditsinskaya otsenka toksichnosti opioidov u vzroslykh i detei s persistiruyushchei bol'yu: Metodicheskie rekomendatsii / FGBU «Rossiiskii tsentr sudebno-meditsinskoi ekspertizy» Ministerstva zdravookhraneniya Rossiiskoi Federatsii. [Guidelines. Forensic assessment of the toxicity of opioids in adults and children with persistent pain / FGBU «Russian Center for Forensic Medical Examination» of the Ministry of Health of the Russian Federation. 2015. Moscow. 59 p.].

27. Публикации в порядке обсуждения направлений развития анальгетиков в РФ. (A) Мантуров: для выращивания опийных растений в РФ потребуется 200 га земли в южном регионе // ТАСС. 01.07.2017. [Publikatsii v poryadke obsuzhdeniya napravlenii razvitiya anal'getikov v RF. (A) Manturov: dlya vyrashchivaniya opiinykh rastenii v RF potrebuetsya 200 ga zemli v yuzhnom regione [Publications in the order of discussion in directions of analgesics development in the Russian Federation. (A) Manturov: 200 hectares of land in the southern region will be needed for the cultivation of opium plants in the Russian Federation] // TASS. 01.07.2017]. Available at: http:// tass.ru/ekonomika/4299391 (accessed 24.05.2018); (Б) Ростех готов производить лекарства из субстанций с содержанием опиатов // ТАСС. 10.08.2017. [(B) Rostekh gotov proizvodit' lekarstva iz substantsii s soderzhaniem opiatov. (B) Rostech is ready to produce medicines from substances containing opiates] // TASS. 08/10/2017]. Available at: http:// tass.ru/obschestvo/4397683 (accessed 24.05.2018).

28. Amini M. Afghanistan’s relentless opium woes have a 'new seed in town, and it comes from China. World News. CNDC. 25.03.2017. Available at: https://www.cnbc.com/2017/03/24/afghanistans-relentless-opium-woes-have-a-new-seed-in-town-and-it-comes-from-china. html (accessed 24.05.2018).

29. Соснов А. В., Садовников С. В., Семченко Ф. М., Руфанов К. А., Тохмахчи В. Н., Соснова А. А., Тюрин И. А. Сильнодействующие ненаркотические анальгетики как направление развития фармацевтики // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016. № 1(14). С. 196-206. [Sosnov A. V., Sadovnikov S. V., Semchenko F. M., Rufanov K. A., Tohmakhchi V. N., Sosnova A. A., Tyurin I. A. Sil'nodeistvuyushchie nenarkoticheskie anal'getiki kak napravlenie razvitiya farmatsevtiki // Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv. [Strong-acting non-narcotic analgesics as direction of development of pharmaceutics // Drug Development & Registration]. 2016. № 1(14). P. 196-206].

30. White J., Irvine R. Mechanisms of fatal opioid overdose // Addiction. 1999. V. 94(7). P. 961-972.

31. Breslow J., Monrow A., Daly J., Meissier J., Gauyhan J., Alder M., Eisenstein T. Morphine not trauma sensitizes to systemic Acinetobacter baumannii infection // J NeuroImmune Pharmacol. 2011. V. 6(4). P. 551-65.

32. Morphine-Induced Immunosuppression, From Brain to Spleen. NIDA. Available at: https://www.drugabuse.gov/news-events/nida-notes/2008/06/morphine-induced-immunosuppression-brain-to-sple en (accessed 24.05.2018).

33. Sacerdote P., Franchi S., Panerai A. E. Non-analgesic effects of opioids: me-chanisms and potential clinical re-levance of opioid-induced immunodepression // Curr Pharm Des. 2012. V. 18(37). P. 6034-42.

34. Bimonte S., Barbieri А., Rea D. et al. Morphine Promotes Tumor Angiogenesis and Increases Breast Cancer Progression // BioMed Research International. 2015. V. 2015. Article ID 161508. P. 1-8.

35. Gupta К., Kshirsagar S., Chang L. et al. Morphine Stimulates Angiogenesis by Activating Proangiogenic and Survivalpromoting Signaling and Promotes Breast Tumor Growth // Cancer Research. 2002. V. 62. P. 4491-4498.

36. DiDonato K., Palmer P.P., Morris T.E., Walker J., Casamayor M., Hennebert M. Intravenous administration of morphine in the emergency room inflicts a substantial economic burden in the EU5. ISPOR 19th Annual European Congress. 2016. Poster PSY45.

37. Kane-Gill S. L. The cost of opioid-related adverse drug events // Journal of pain & palliative care pharmacotherapy. 2014. V. 28(3). P. 282-293.

38. Report of the International Narcotics Control Board on the Availability of Internationally Controlled Drugs: Ensuring Adequate Access for Medical and Scientific Purposes. 2010. Available at: http://www.incb.org/ documents/Publications/AnnualReports/AR2010/Supplement-AR10_availability_English.pdf (accessed 24.05.2018).

39. Williams A., Baird E. Special Considerations for the Treatment of Pain from Torture and War // Curr Anesthesiol Rep. 2016. V. 6. P. 319-326.

40. Rankovic Zoran. CNS Drug Design: Balancing Physicochemical Properties for Optimal Brain Exposure // J. Med. Chem. 2015. V. 58 (6). P. 2584-2608.

41. Andrés A., Rosés M., Ràfols C., Bosch E., Espinosa S., Segarra V., Huerta J. M. Setup and validation of shake-flask procedures for the determination of partition coefficients (logD) from low drug amounts // Eur J Pharm Sci. 2015. V. 30(76). P. 181-191.

42. Morgan R. W., Nicholson K. L. Characterization of the Antinociceptive Effects of the Individual Isomers of Methadone Following Acute and Chronic Administration // Behav Pharmacol. 2011. V. 22(5-6). P. 548-57.

43. Weltrowskaa G., Lemieuxa C., Chunga N. N., Guo J. J., Wilkesa B. C., Schiller P. W. Carba-carfentanil (trans isomer): a μ opioid receptor (MOR) partial agonist with a distinct binding mode // Bioorg Med Chem. 2014. V. 22(17). P. 4581-4586.

44. Thompson R. G., Menking D., Valdes J. J. Opiate receptor binding properties of carfentanil. CRDEC Aberdeen Proving Ground. 1987. P. 1-20.

45. Mandema J. W., Stanski D. R. Population pharmacodynamic model for ketorolac analgesia // Clin Pharmacol Ther. 1996. V. 60(6). P. 619-635.

46. Critical review of Ketamine 34th ECDD 2006/4.3. Available at: https://www.drugbank.ca/unearth/q?utf8=%E2% (accessed 24.05.2018).

47. Volpe D. A., McMahon Tobin G. A., Mellon R. D., Katki A. G., Parker R. J., Colatsky T., Kropp T. J., Verbois S. L. Uniform assessment and ranking of opioid Mu receptor binding constants for selected opioid drugs // Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2011. V. 59. P. 385-390.

48. Zhang B., Zhang T., Sromek A. W., Scrimale T., Bidlack J. M., Neumeyer J. L. Synthesis and binding affinity of novel mono- and bivalent morphinan ligands for κ, μ, and δ opioid receptors // Bioorg Med Chem. 2011. V. 19(9). P. 2808-2816.

49. Mather L. E. Opioids: a pharmacologist’s delight // Clin Exp Pharmacol Physiol. 1995. V. 22. P. 833-836.

50. LogD Predictor. ChemAxon. Available at: https:// disco.chemaxon.com/apps/ demos/ logd/ (accessed 24.05.2018).

51. Medzihradsky F., Emmerson P. J., Mousigian C. A. Lipophilicity of Opioids Determined by a Novel Mic-romethod // JPM. 1992. V. 27 (2). P. 67-69.

52. DrugBank database. Available at: https://www. drugbank.ca/drugs (accessed 24.05.2018).

53. Small Animal Toxicology / Ed. by Peterson M.E. and Talcott P.A. 2006. 1190 p.

54. Bostro E., Hammarlund-Udenaes M., Simonsson U. S. H. Blood-Brain Barrier Transport Helps to Explain Discrepancies in In Vivo Potency between Oxycodone and Morphine // Anesthesiology. 2008. V. 108. P. 495-505.

55. MacKenzie M., Zed P. J, Ensom M. H. H. Opioid Pharmacokinetics-Pharmacodynamics: Clinical Implications in Acute Pain Management in Trauma // Annals of Pharmacotherapy. 2016. P. 1-10

56. Vuyk J., Schraag S. Advances in Modelling and Clinical Application of Intravenous Anaesthesia. - Springer Science & Business Media. 2012. 280 p.

57. Steagall P. V. M, Pelligand L., Giordano T., Auberger C., Sear J. W, Luna S. P. L., Taylor P. M. Pharmacokinetic and pharmacodynamic modelling of intravenous, intramuscular and subcutaneous buprenorphine in conscious cats // Veterinary Anaesthesia and Analgesia. 2013. V. 40(1). P. 83-95.

58. Martini C.H., Olofsen E., Yassen A., Aarts L., Dahan A. Pharmacokinetic-pharmacodynamics modeling in acute and chronic pain: an overview of the recent literature // Expert Rev Clin Pharmacol. 2011. V. 4(6). P. 719-728.

59. Sax's Dangerous Properties of Industrial Materials. 11th ed. / Ed. by R.J. Lewis. (Lewis Information Systems, Inc.). Hoboken, NJ: John Wiley & Sons. 2004.

60. Рудько О. И., Климов Е.А., Соболев В. В., Соснов А. В., Руфанов К. А., Семченко Ф. М. Исследование влияния интраназального введения препарата дексмедетомидин на болевую чувствительность // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017. № 2(19). С. 238-243. [Rudko O. I., Klimov E. A., Sobolev V. V., Sosnov A. V., Rufanov K. A., Semchenko F. M. Issledovanie vliyaniya intranazal'nogo vvedeniya preparata deksmedetomidin na bolevuyu chuvstvitel'nost' // Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv. [The study of effects of the intranasal dexmedetomidine administration on pain sensitivity // Drug Development & Registration]. 2017. № 2(19). P. 238-243].

61. Wolf R. W. Army Medicine Fighting Opioid Overuse for a Decade. Army Medicine. 09.01.2018. Available at: https:// w w w. ar my. m il /ar ti cl e /19 8922 /ar my_ m e dicin e _ f ighting _ opioid _ overus e _ for_a_decade (accessed 24.05.2018).

62. Experimental Vaccine Blocks Effects of Heroin in Mice. US Military’s HIV Research Program (MHRP). Available at: https://www.hivresearch.org (accessed 24.05.2018).

63. Baumann M., Pasternak G. Novel Synthetic Opioids and Overdose Deaths: Tip of the Iceberg? // Neuropsychopharmacology. 2018. V. 43. P. 216-217.

64. Уйба В. В., Криворотов Д. В., Радилов А. С., Рембовский В. Р., Дулов С. А., Кузнецов В. А., Ерофеев Г. Г., Мартинович Н. Н., Соснов А. В. Антагонисты опиоидных рецепторов. От настоящего к будущему // Медицина экстремальных состояний. 2018. В печати. [Uyba V. V., Krivorotov D. V., Zabelin M. V., Radilov A. S., Rembovskiy V. R., Dulov S. A., Kuznetsov V. A., Erofeev G. G., Martinovitch N. N., Sosnov A. V. Antagonisty opioidnykh retseptorov. Ot nastoyashchego k budushchemu // Meditsina ekstremal'nykh sostoyanii. [Opioid receptor antagonists. from the present to the future // Medicine of extreme conditions]. 2018. In press.].


Для цитирования:


Соснов А.В., Семченко Ф.М., Тохмахчи В.Н., Соснова А.А., Власов М.И., Радилов А.С., Криворотов Д.В. КРИТЕРИИ ВЫБОРА СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ РАЗРАБОТКИ СИЛЬНОДЕЙСТВУЮЩИХ АНАЛЬГЕТИКОВ И ДРУГИХ ЛЕКАРСТВ ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2018;(3):114-128.

For citation:


Sosnov A.V., Semchenko F.M., Tohmahchi V.N., Sosnova A.A., Vlasov M.I., Radilov A.S., Krivorotov D.V. SELECTION CRITERIA OF COMPOUNDS FOR DEVELOPMENT OF HIGH-POTENT ANALGESICS AND OTHER CNS DRUGS. Drug development & registration. 2018;(3):114-128. (In Russ.)

Просмотров: 71


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2305-2066 (Print)
ISSN 2658-5049 (Online)