ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, РАЗРАБОТАННЫЕ АО «ВНЦ БАВ» ПОД РУКОВОДСТВОМ АКАДЕМИКА М. Д. МАШКОВСКОГО (ОБЗОР)

Введение. В статье представлены данные по разработке лекарственных препаратов, выполненных под руководством академика М.  Д. Машковского. Приведены материалы по препаратам, относящимся к важнейшим фармакотерапевтическим группам, как дженерикам, так и оригинальным препаратам. Разработаны оригинальные методы синтеза известных препаратов-дженериков, усовершенствованная технология их получения с целью их выпуска в промышленном масштабе. Обращено внимание на обеспечение высокого качества получаемых лекарственных средств. При разработке оригинальных структур в ряду производных нитробензамида было синтезировано более 200 новых молекул. Изучены их фармакологические и токсикологические характеристики, что позволило выбрать и создать оригинальные антиаритмики нибентан и ниферидил. Препараты зарегистрированы в МЗ РФ и находятся в Перечне жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств.

Текст. Филиал ВНИХФИ (ныне АО «ВНЦ БАВ»), основанный в 1966 году по предложению М. Д. Машковского с целью расширения научной и экспериментальной базы по созданию лекарственных препаратов, успешно продолжает научные исследования по поиску и разработке новых лекарственных средств, включая синтез оригинальных молекул, промышленную технологию их получения, доклинические исследования фармакологической активности, лекарственной безопасности, токсикологии. В обзоре описаны оригинальные методы синтеза, по которым разработаны промышленные технологии получения фармакопейных субстанций: аминалона (гамма-аминомасляной кислоты) – одного из важнейших медиаторов нервной системы, применяемого для лечения черепно-мозговых травм и в педиатрии для улучшения обучения и памяти; дофамин – эндогенный амин, используемый в кардиохирургии, для лечения шоковых состояний различной этиологии, для лечения послеоперационных синдромов, инфаркта миокарда; высокочистой субстанции анальгина, которая была пригодна для приготовления инъекционных растворов; оригинальные антиаритмические препараты III класса: нибентан и ниферидил. Особое внимание было обращено на выпуск разработанных препаратов в промышленном производстве отечественных предприятий.

Заключение. Разработка отечественных лекарственных препаратов всегда поддерживалась М. Д. Машковским ценными предложениями, постоянным вниманием к поисковым исследованиям, к качеству лекарственных средств, выпуску их в промышленном масштабе для обеспечения здравоохранения нашей страны отечественными лекарствами.

1. Авторское свидетельство SU 452196. Способ получения гаммааминомасляной кислоты / Скачилова С. Я., Плешаков М. Г., Кривашов А. В., Корнилов А. А. – Заявл. 12.02.1973, опубл. 12.05.1976.

2. Машковский М. Д., Плешаков М. Г., Альтшулер Р. А., Скачилова С. Я. Новый нейротропный препарат аминалон. Химико-фармацевтический журнал. 1975; 9: 60–62.

3. Авторское свидетельство SU 1094263. Способ получения дофамина / Глушков Р. Г., Скачилова С. Я., Зуева Э. Ф., Саяпина Ф. А. – Заявл. 15.12.1982, зарегистрировано в Госреестре 22.01.1984.

4. Авторское свидетельство SU 1098217. Способ очистки 2-(3,4-оксифенил)-этиламина гидрохлорида / Скачилова С. Я., Зуева Э. Ф., Фелицына М. И. – Заявл. 15.06.1982, зарегистрировано в Госреестре 15.02.1984.

5. Авторское свидетельство SU 1282705. Способ количественного определения 2-(3-метокси-4-оксифенил)-этиламина в дофамине / Скачилова С. Я., Дозорова И. И., Колчанова Л. А., Зуева Э. Ф. – Заявл. 23.03.1985, зарегистрировано в Госреестре 08.09.1986.

6. Машковский М. Д., Трубицина Т. К., Скачилова С. Я., Голубева М. И., Шашкина Л. Ф., Абсава Г. И. Фармакологические свойства и клиническое изучение дофамина. Химико-фармацевтический журнал. 1989; 8: 1018–1023.

7. Авторское свидетельство SU 882184. Способ выделения анальгина / Скачилова С. Я., Фелицына М. И., Воронин В. Г., Зуева Э. Ф., Аристов Л. И., Крюкова Ю. И., Рыжова З. А., Соколов Ю. А., Варвенко Н. Т. – Заявл. 13.04.1979, зарегистрировано в Госреестре 14.07.1981.

8. Дозорова И. И., Колоскова Л. И., Грешных Р. Д., Чичиро В. Е., Скачилова С. Я., Маркова В. А. К вопросу о повышении качества анальгина для инъекций. Химико-фармацевтический журнал. 1982; 10: 1236–1238.

9. Авторское свидетельство SU 823384. Способ очистки анальгина / Скачилова С. Я., Фелицына М. И., Зуева Э. Ф., Воронин В. Г., Дозорова И. И. – Заявл. 27.12.1978, опубл. 23.04.1981.

10. Авторское свидетельство SU 1011125. Способ получения раст вора анальгина для инъекций / Скачилова С. Я., Маркова В. А., Зуева Э. Ф., Воронин В. Г., Пуоджюнас А. С., Дуденас Г. Э., Макаускас И. И., Дозорова И. И., Чичиро В. Е., Серафимене З. И., Грешных Р. Д., Лукошевичене Г.-Р. П. – Заявл. 04.08.1981, опубл. 15.04.1983.

11. Авторское свидетельство SU 1474918. Способ получения анальгина для инъекций / Скачилова С. Я., Зуева Э. Ф., Воронин В. Г., Шамшин В. П., Мирошников Ф. Ф., Крюкова Ю. И., Варвенко Н. Т., Пыресева Е. А. – Заявл. 02.10.1986, зарегистрировано в Госреестре 22.12.1988.

12. Патент RU 1833612. Гидрохлориды 1-фенил-1-(N-нитробензоиламино)-5-(N-пиперидино) или (N-диэтиламино)пентанов, проявляющие антиаритмическую и антифибриллятроную активность / Машковский М.Д., Глушков Р.Г., Скачилова С.Я., Дородникова Е.В., Розенштраух Л.В., Воронин В.Г., Желтухин Н.К.,. Анюховский В.В, Нестеренко В.В., Черкасова Е.М. Патентообладатель ЦХЛС, ВНЦ БАВ, ВКНЦ АМН СССР. – Заявл. 08.12.1987, зарегистрировано в Госреестре 13.10.1992.

13. Скачилова С. Я., Желтухин Н. К., Сергеев В. Н., Давыдова Н. К. Восстановительное аминирование стерически затрудненных ариламинокетонов с использованием модифицированной реакции Лейкарта. Химико-фaрмацевтический журнал. 2018; 52(6): 44–48. DOI: 10.30906/0023-1134-2018-52-6-44-48.

14. Авторское свидетельство SU 1249903. Способ получения 5-(N-пиперидино)-1-фенил-1-бензоиламинопентана / Глушков Р. Г., Скачилова С. Я., Желтухин Н. К., Петругова Н. П., Борисова Е. Я., Черкасова Е. М. Заявл. 20.12.1984, зарегистрировано в Госреестре 03.04.1986.

15. Авторское свидетельство SU 1822143. Гидрохлориды 1-фенил (или его замещенные)-1-(N-ациламино)-5-пиперидинопентанов, проявляющие антиаритмическую активность / Машковский М. Д., Глушков Р. Г., Дородникова Е. В., Зайцева К. А., Скачилова С. Я., Воронин В. Г., Желтухин Н. К., Черкасова Е. М. Заявл. 08.12.1987, зарегистрировано в Госреестре 12.10.1992.

16. Желтухин Н. К. Аминоамиды арилпентанового ряда. Синтез и свойства: диссертация к.хим.н. – М., 1989; 137 с.

17. Дородникова Е. В. Антиаритмические и антифибрилляторные свойства аминоамидов арилпентанового ряда: диссертация к.мед.н. – М., 1989; 143 с.

18. Машковский М. Д., Глушков Р. Г., Дородникова Е. В., Южаков С. Д. Поиск антиаритмических средств среди производных 1,5-диаминопентана. Химико-фармацевтический журнал. 1995; 3: 27–31.

19. Глушков Р. Г., Голицын С. П., Дородникова Е. В., Майков Е. Б., Машковский М. Д., и др. Первый оригинальный отечественный антиаритмик III класса нибентан. Вестник РАМН. 1998;11: 38–41.

20. Патент RU 2059612. Способы получения гидрохлорида 1-фенил-1-п-нитробензоиламино-5-N,N-диэтиламинопентана и 1-фенил-1-амино-5-N,N-диэтиламинопентана / Глушков Р. Г., Львов А. И., Давыдова Н. К., Сизова О. С.,Санжарова Г. М., Полякова М. Я., Скачилова С. Я., Желтухин Н. К., Черкасова Е. М. Патентообладатель ЦХЛС-ВНИХФИ. – Заявл. 25.02.1993. Опубл. Бюл. “Изобретения”. 10.05.1996; 13: 177.

21. Glushkov R. G., Mashkovski M. D., Yuzhakov S. D. Nibentan. Drugs of the Future. 1997; 22(1): 30–33.

22. Davydova N. K., Sizova O. S., Vinogradova, S. M., L’vov A. I., Glushkov R. G., Yuzhakov S. D., Mashkovskiy M. D. Synthesis and antifibrillatory activity of nibentan and its analogues. European Journal of Medicinal Chemistry. 2000; 35(2): 205–215.

23. Синтез и применение в медицине антиаритмического препарата Нибентан // Сборник тезисов докладов. С. 51–52. Научно-практическая конференция «Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения». Новый Свет, Крым, Украина. 23–28 мая 2011 (In Ukraine).

24. Давыдова Н. К. Изучение зависимости «структура-активность» среди производных 1-фенилпентана // Сборник тезисов докладов. С. 107–108. Международная междисциплинарная научная конференция «Биологически активные вещества и материалы: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения. Новый Свет, Крым, Украина. 27 мая – 1 июня 2013 (In Ukraine).

25. Davydova N. K, Fominova O. S., Glushkov R. G. The Synthesis of Structural Analogues of the Antiarrythmic Drug Nibentan // Abstract Book for Organic Chemistry. Р. 77. 26th National Chemistry Congress. – Mugla, Turkey. 1–6 October, 2012 (In Turkey).

26. Патент RU 2415128. Гидрохлорид N-1-[(4-фторфенил)-2-(1- этил-4-пиперидил)этил]-4-нитробензамида, проявляющий антиаритмическую и антифибрилляторную активность / Глушков Р. Г., Южаков С. Д., Давыдова Н. К., Жихарева Г. П., Розенштраух Л. В., Голицын С. П., Соколов С. Ф. – Заявл. 07.05.2009, опубл. Бюл. «Изобретения». 27.03.2011; 9: 1–9.

27. Глушков Р. Г., Южаков С. Д., Львов А. И., Жихарева Г. П., Давыдова Н. К., Сизова О. С., Аснина В. В., Салин Е. Н. Новая группа антиаритмических средств III класса – производных пиперидил-4- этана. Химико-фармацевтический журнал. 2011; 45 (2): 3–12. DOI: 10.1007/s11094-011-0562-6.

28. Давыдова Н. К., Глушков Р. Г. Создание российских антиаритмических препаратов // Сборник тезисов докладов. С. 50. Первая Российская конференция по медицинской химии с международным участием. – Москва, Россия. 8–12 сентября 2013.

29. Davydova N. K., Skachilova S. Ya., Sergeev V. N. Research and development of Russian class III antiarrhythmic drugs // Book of Abstracts. Р. 18. 5th International Conference on Recent Advances in Health and Medical Sciences. – Paphos, Cyprus. July 6–12th, 2014.

30. Майков Е. Б. Антиаритмические препараты III класса нибентан и ниферидил: электрофизиологические эффекты, механизмы антиаритмического действия и антиаритмическая эффективность у больных с наджелудочковыми тахикардиями: автореферат диссертации д.мед.н. 14.01.05. – М., 2014; 49 с.