Изучение десорбции и высвобождения терпено-индольных алкалоидов винкристина и винбластина из эритроцитарных клеточных носителей

Введение. Сотрудниками кафедры фармацевтической химии и фармацевтической технологии были получены модифицированные формы известных в терапии онкологических заболеваний терпено-индольных алкалоидов (ТИА) – винкристина (VCR) и винбластина (VBL) путем их включения в эритроцитарные носители (ЭН) модифицированным методом гипоосмотического лизиса в модифицированной (апротонный растворитель – диметилсульфоксид (ДМСО) и полиэтиленгликоль (ПЭГ 4000) и немодифицированной средах.

Цель. Целью работы являлось изучение десорбции и высвобождения ТИА – VCR и VBL из ранее полученных клеточных ЭН.

Материалы и методы. В проведенном эксперименте определены характеристики высвобождения инкапсулированных препаратов из эритроцитов. Установлено, что в течение 6 ч in vitro высвобождается ТИА-препаратов из эритроцитарной формы: VCR – 54,5305%, VCR : ПЭГ-4000 (1:5) – 53,3305%, VCR : PEG-4000 (1:10) – 40,1283%, VCR : ПЭГ-4000 (1:20) – 39,9869%, VCR : ДМСО (2 мг/мл) – 54,2354%, VBL – 68,0656%; VBL : PEG-4000 (1:10) – 63,8941%; VBL : PEG-4000 (1:20) – 60,7455%; VBL : PEG-400 (1:20) – 60,3529%; VBL : ДМСО (2 мг/мл) – 64,5006%. Скорость высвобождения из эритроцитарной формы, инкапсулированной в среде, модифицированной ДМСО, значительно выше, чем инкапсулированных в немодифицированной среде. Средняя скорость высвобождения ТИА из эритроцитарных форм, инкапсулированных в среде ПЭГ приблизительно одинакова.

Результаты и обсуждение. Полученные результаты показывают, что высвобождение гемоглобина из ТИА инкапсулированных эритроцитов по сравнению с неинкапсулированными ЭН невелико. Полученные результаты показывают, что из ТИА инкапсулированных ЭН, в среднем, высвобождается 8,242±0,3135% гемоглобина по сравнению с контрольными эритроцитами – 7,53% после 6 ч инкубирования при 37 °С. Выделения же гемоглобина из ТИА инкапсулированных эритроцитов в модифицированных средах меньше, чем инкапсулированных в немодифицированной среде.

Заключение. На основе этих результатов можно сделать предложение, что ПЭГ может связываться с эритроцитарной мембраной и стабилизировать ее.

1. Тринеева О. В. и др. Морфологические и физико-химические свойства эритроцитарных носителей, инкапсулированных терпеноиндольными алкалоидами. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2018; 1(22): 40–44.

2. Заборовский А. В., Гуревич К. Г. Моделирование направленного транспорта лекарственных веществ. Часть I. Однократное ведение. Сибирский онкологический журнал. 2017; 1(16): 59–65.

3. Заборовский А. В., Гуревич К. Г. Моделирование направленного транспорта лекарственных веществ. Часть II. Многократное введение. Сибирский онкологический журнал. 2017; 2(16): 36–41.

4. Ксейко Д. А., Генинг Т. П. Эффективность использования аутологичных клеток крови для адресной доставки в печень аскорбиновой кислоты с целью оптимизации коллоидно-осмотического давления крови после кровопотери. Ульяновский медико-биологический журнал. 2014; 2: 67–72.

5. Левин Г. Я., Соснина Л. Н. Использование ультрафиолетового облучения эритроцитов для увеличения их способности депонировать лекарственные препараты. Медицинский альмонах. 2013; 3(27): 67–69.

6. Левин Г. Я., Соснина Л. Н. Исследование реологических свойств эритроцитов, модифицированных для направленного транспорта лекарственных веществ. Фундаментальные исследования. 2013; 2(1): 105-109.

7. Ивонин А. Г. и др. Направленный транспорт лекарственных препаратов: современное состояние вопроса и перспективы. Известия Коми научного центра УрО РАН. 2012; 1 (9).

8. Banskota S. et al. Cell-Based Biohybrid Drug Delivery Systems: The Best of the Synthetic and Natural Worlds. 2017; 17(1).

9. Bourgeaux V. et al. Drug-loaded erythrocytes: on the road toward marketing approval. Drug design, development and therapy. 2016; 10: 665–676.

10. Coker S. A. et al. A Study of the Pharmacokinetic Properties and the In Vivo Kinetics of Erythrocytes Loaded With Dexamethasone Sodium Phosphate in Healthy Volunteers. Transfusion Medicine Reviews. 2017. https://doi.org/10.1016/j.tmrv.2017.09.001

11. Deloach J. et al. Effect of glutaraldehyde treatment on enzyme-loaded erythrocytes. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – General Subjects. 1977; 496(2): 507–515.

12. Sun Y. et al. Advances of blood cell-based drug delivery systems. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2017; 96: 115–128.

13. Zocchi E. et al. Encapsulation of doxorubicin in liver-targeted erythrocytes increases the therapeutic index of the drug in a murine metastatic model. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1989; 86(6): 2040–2044.

14. Rossi L. et al. Engineering erythrocytes for the modulation of drugs’ and contrasting agents’ pharmacokinetics and biodistribution. Advanced Drug Delivery Reviews. 2016; 106: 73–87.

15. Villa C. H. et al. Erythrocytes as Carriers for Drug Delivery in Blood Transfusion and Beyond. Transfusion Medicine Reviews. 2017; 31(1): 26–35.

16. Kravtzoff R. et al. Erythrocytes as carriers for L-asparaginase. Methodological and mouse in-vivo studies. The Journal of pharmacy and pharmacology. 1990; 42(7): 473–476.

17. Field W. N. et al. A comparison of the treatment of thyroidectomized rats with free thyroxine and thyroxine encapsulated in erythrocytes. International Journal of Pharmaceutics. 1989; 51(2): 175–178.

18. Harisa G.E. et al. Characterization of human erythrocytes as potential carrier for pravastatin: An in vitro study. International Journal of Medical Sciences. 2011; 8(3): 222–230.

19. Hu C. M. J. et al. Erythrocyte-inspired delivery systems. Advanced Healthcare Materials. 2012; 1(5): 537–547.

20. Favretto M.E. et al. Human erythrocytes as drug carriers: Loading efficiency and side effects of hypotonic dialysis, chlorpromazine treatment and fusion with liposomes. Journal of Controlled Release. 2013; 170(3): 343–351.

21. Ihler G. M. Tsang H. C. Hypotonic hemolysis methods for entrapment of agents in resealed erythrocytes. Methods in enzymology. 1987; 149: 221–229.

22. Magnani M. et al. Erythrocyte Engineering for Drug Delivery and Targeting. Texas. Eurekah.com. 2002; 151.

23. Magnani M., DeLoach J. R. The Use of Resealed Erythrocytes as Carriers and Bioreactors: Advances in Experimental Medicine and Biology. Boston. Springer US. 1992; 341.

24. Skorokhod O. A. et al. Pharmacokinetics of erythrocyte-bound daunorubicin in patients with acute leukemia. Medical science monitor: international medical journal of experimental and clinical research. 2004; 10(4): 155–164.

25. Bhimavarapu R. et al. Resealed erythrocytes as a targeted drug delivery system – an overview. PHARMANEST An International Journal of Advances in Pharmaceutical Sciences. 2012; 3(1): 47–64.

26. Wu Y. W. et al. Smart blood cell and microvesicle-based Trojan horse drug delivery: Merging expertise in blood transfusion and biomedical engineering in the field of nanomedicine. Transfusion and Apheresis Science. 2016; 54(2): 309–318.

27. Sprandel U. et al. Erythrocytes as Drug Carriers in Medicine. Boston, MA: Springer US. 1997; 149.

28. Sprandel U., Zöllner N. Osmotic fragility of drug carrier erythrocytes. Research in Experimental Medicine. 1985; 185(1): 77–85.

29. Thorpe S. R. et al. Enzyme Therapy. V. In Vivo Fate of Erythrocyteentrapped β-Glucuronidase in β-Glucuronidase-deficient mice. Pediatric Research. 1975; 9(12): 918–923.

30. Tuhin F. T. et al. Essentials of Single-Cell Analysis: Series in BioEngineering. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg. 2016; 325–346.

31. Updike S. et al. Asparaginase entrapped in red blood cells: action and survival. Science. 1976; 193(4254): 681–683.

32. Халахакун А.Д. Получение и стандартизация эритроцитарных носителей, инкапсулированных терпеноиндольными алкалоидными противоопухолевыми препаратами: автореф. дис. канд. фарм. н. Москва. 2018; 26.