Влияние распределения кетопрофена в крем-гелях на образование примесей

Введение. Рациональной является фиксированная комбинация кетопрофена, метилсалицилата и L-ментола в форме крем-геля. Кетопрофен образует соли с основаниями и сложные эфиры с веществами, содержащими гидроксильные группы. Кетопрофен практически нерастворим в воде, а растворимость солей кетопрофена намного выше, что может привести к его различной локализации в эмульсии м/в и повлиять на профиль примесей кетопрофена, образующихся при этерификации.

Цель. Цель работы – исследовать влияние распределения кетопрофена в крем-гелях на образование примесей в процессе хранения.

Материалы и методы. Исследовали крем-гели, содержащие 2,5% кетопрофена, 5% L-ментола и 10% метилсалицилата с рН 5,5 или рН 6,8, при изготовлении которых кетопрофен растворяли в смеси L-ментол – метилсалицилат или смешанном растворителе вода – пропиленгликоль (ПГ) – диэтиленгликоля моноэтиловый эфир (ДГМЭ). Методом жидкостной хроматографии проводили идентификацию примесей, а также определяли распределение кетопрофена между фазами эмульсии и содержание примесей в крем-гелях. Реологические свойства крем-гелей исследованы методом ротационной вискозиметрии, а их микроструктура – методом оптической микроскопии.

Результаты и обсуждение. Исследовано образование сложных эфиров кетопрофена с ПГ, ДГМЭ и L-ментолом в крем-гелях. Показаны различия в локализации кетопрофена в фазах эмульсии м/в при рН 5,5 и рН 6,8. Образующиеся примеси идентифицированы по временам удерживания их пиков на хроматограммах, УФ спектрам и масс-спектрам. Установлено, что при хранении содержание сложных эфиров кетопрофена с ПГ, ДГМЭ и L-ментолом возрастает; скорость их образования оказывается меньше при рН=6,8 и введении кетопрофена в виде соли с трометамолом в дисперсионную среду крем-геля. Однако при этом образуются три примеси, которые по УФ спектрам идентифицированы как продукты разложения метилсалицилата. При хранении крем-гелей с рН=6,8 возрастает содержание продуктов разложения метилсалицилата, которые не обнаружены при рН=5,5.

Заключение. При изготовлении крем-геля кетопрофен целесообразно растворять в смеси метилсалицилата с L-ментолом и нормировать рН на уровне 5,5. В качестве усилителей проникновения рационально использовать гидрофильные растворители без гидроксильных групп, что ограничит профиль примесей ментоловыми эфирами энантиомеров кетопрофена.

1. Регистр лекарственных средств России. Available at: http://grls.rosminzdrav.ru (accessed 05.03.2019).

2. Компендиум 2016 – лекарственные препараты / Под ред. В. Н. Коваленко. К.: МОРИОН. 2016; 2416.

3. Шварц Г. Я., Сюбаев Р. Д. Методические указания по изучению новых нестероидных противовоспалительных препаратов // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изуче-нию новых фармакологических веществ / Под общей ред. Р. У. Хабриева. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: ОАО «Изд-во «Медицина». 2005; 695–709.

4. European Pharmacopoeia. 9th Edition. European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM). Council of Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France. 2016; 4016.

5. Зинченко И. А., Ляпунов Н. А., Безуглая Е. П. Исследование образования примесей кетопрофена в модельных растворах. Фармаком. 2017; 4: 16–22.

6. Ляпунов Н. А., Зинченко И. А., Безуглая Е. П. Идентификация и количественное определение сложных эфиров кетопрофена. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Медицина. Фармация. 2018; 41(3): 473–483.

7. Зинченко И. А., Ляпунов Н. А. Аналитические методики определения декскетопрофена и сопутствующих примесей в геле: валидация и применение на этапе разработки препарата. Фармаком. 2015; 3/4: 12–20.

8. Руководство для предприятий фармацевтической промышленности. Методические рекомендации. Ч. I. Руководство по валидации методик анализа лекарственных средств / Под ред. Н. В. Юргеля, А. Л. Младенцева, А. В. Бурдейна и др. М.: Изд-во «Спорт и культура – 2000». 2007; 5–92.

9. CPMP/ICH/2738/99 (ICH Topic Q3B (R2)) Note for Guidance on Impurities in New Drug Products, June 2006.