Preview

Разработка и регистрация лекарственных средств

Расширенный поиск

Влияние распределения кетопрофена в крем-гелях на образование примесей

https://doi.org/10.33380/2305-2066-2019-8-2-55-64

Полный текст:

Аннотация

Введение. Рациональной является фиксированная комбинация кетопрофена, метилсалицилата и L-ментола в форме крем-геля. Кетопрофен образует соли с основаниями и сложные эфиры с веществами, содержащими гидроксильные группы. Кетопрофен практически нерастворим в воде, а растворимость солей кетопрофена намного выше, что может привести к его различной локализации в эмульсии м/в и повлиять на профиль примесей кетопрофена, образующихся при этерификации.

Цель. Цель работы – исследовать влияние распределения кетопрофена в крем-гелях на образование примесей в процессе хранения.

Материалы и методы. Исследовали крем-гели, содержащие 2,5% кетопрофена, 5% L-ментола и 10% метилсалицилата с рН 5,5 или рН 6,8, при изготовлении которых кетопрофен растворяли в смеси L-ментол – метилсалицилат или смешанном растворителе вода – пропиленгликоль (ПГ) – диэтиленгликоля моноэтиловый эфир (ДГМЭ). Методом жидкостной хроматографии проводили идентификацию примесей, а также определяли распределение кетопрофена между фазами эмульсии и содержание примесей в крем-гелях. Реологические свойства крем-гелей исследованы методом ротационной вискозиметрии, а их микроструктура – методом оптической микроскопии.

Результаты и обсуждение. Исследовано образование сложных эфиров кетопрофена с ПГ, ДГМЭ и L-ментолом в крем-гелях. Показаны различия в локализации кетопрофена в фазах эмульсии м/в при рН 5,5 и рН 6,8. Образующиеся примеси идентифицированы по временам удерживания их пиков на хроматограммах, УФ спектрам и масс-спектрам. Установлено, что при хранении содержание сложных эфиров кетопрофена с ПГ, ДГМЭ и L-ментолом возрастает; скорость их образования оказывается меньше при рН=6,8 и введении кетопрофена в виде соли с трометамолом в дисперсионную среду крем-геля. Однако при этом образуются три примеси, которые по УФ спектрам идентифицированы как продукты разложения метилсалицилата. При хранении крем-гелей с рН=6,8 возрастает содержание продуктов разложения метилсалицилата, которые не обнаружены при рН=5,5.

Заключение. При изготовлении крем-геля кетопрофен целесообразно растворять в смеси метилсалицилата с L-ментолом и нормировать рН на уровне 5,5. В качестве усилителей проникновения рационально использовать гидрофильные растворители без гидроксильных групп, что ограничит профиль примесей ментоловыми эфирами энантиомеров кетопрофена.

Об авторах

Н. А. Ляпунов
ГНУ «НТК «Институт монокристаллов» НАН Украины
Украина


И. А. Зинченко
ГНУ «НТК «Институт монокристаллов» НАН Украины
Украина


Е. П. Безуглая
ГНУ «НТК «Институт монокристаллов» НАН Украины
Украина


А. А. Лысокобылка
ГНУ «НТК «Институт монокристаллов» НАН Украины
Украина


Список литературы

1. Регистр лекарственных средств России. Available at: http://grls.rosminzdrav.ru (accessed 05.03.2019).

2. Компендиум 2016 – лекарственные препараты / Под ред. В. Н. Коваленко. К.: МОРИОН. 2016; 2416.

3. Шварц Г. Я., Сюбаев Р. Д. Методические указания по изучению новых нестероидных противовоспалительных препаратов // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изуче-нию новых фармакологических веществ / Под общей ред. Р. У. Хабриева. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: ОАО «Изд-во «Медицина». 2005; 695–709.

4. European Pharmacopoeia. 9th Edition. European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM). Council of Europe, 67075 Strasbourg Cedex, France. 2016; 4016.

5. Зинченко И. А., Ляпунов Н. А., Безуглая Е. П. Исследование образования примесей кетопрофена в модельных растворах. Фармаком. 2017; 4: 16–22.

6. Ляпунов Н. А., Зинченко И. А., Безуглая Е. П. Идентификация и количественное определение сложных эфиров кетопрофена. Научные ведомости Белгородского государственного университета. Медицина. Фармация. 2018; 41(3): 473–483.

7. Зинченко И. А., Ляпунов Н. А. Аналитические методики определения декскетопрофена и сопутствующих примесей в геле: валидация и применение на этапе разработки препарата. Фармаком. 2015; 3/4: 12–20.

8. Руководство для предприятий фармацевтической промышленности. Методические рекомендации. Ч. I. Руководство по валидации методик анализа лекарственных средств / Под ред. Н. В. Юргеля, А. Л. Младенцева, А. В. Бурдейна и др. М.: Изд-во «Спорт и культура – 2000». 2007; 5–92.

9. CPMP/ICH/2738/99 (ICH Topic Q3B (R2)) Note for Guidance on Impurities in New Drug Products, June 2006.


Для цитирования:


Ляпунов Н.А., Зинченко И.А., Безуглая Е.П., Лысокобылка А.А. Влияние распределения кетопрофена в крем-гелях на образование примесей. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2019;8(2):55-64. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2019-8-2-55-64

For citation:


Lyapunov N.A., Zinchenko I.A., Bezuglaya E.P., Lysokobilka A.A. Effect of the Ketoprofen Distribution in Cream-gels on the Formation of the Impurities. Drug development & registration. 2019;8(2):55-64. (In Russ.) https://doi.org/10.33380/2305-2066-2019-8-2-55-64

Просмотров: 322


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2305-2066 (Print)
ISSN 2658-5049 (Online)