Сравнительное исследование фармакокинетики и иммуногенности препарата-биоаналога бевацизумаба (RPH-001, АО «Р-Фарм», Россия) и оригинального биотехнологического препарата Авастин® (Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария) в параллельных группах при однократном внутривенном введении у здоровых добровольцев

Введение. Бевацизумаб – биотехнологический лекарственный препарат, представляющий собой моноклональные IgG1 антитела, которые связываются и ингибируют активность фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Бевацизумаб входит в состав таргетной терапии разных солидных опухолей и рекомендован к применению как в качестве монотерапии, так и в составе комплексной химиотерапии. Было проведено клиническое исследование I фазы для оценки фармакокинетики и иммуногенности препаратов бевацизумаба. В исследование были включены 80 здоровых мужчин-добровольцев.

Цель. Сравнительная оценка фармакокинетики и иммуногенности (безопасности) оригинального биотехнологического лекарственного препарата Авастин® (производитель: Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария) и препарата-биоаналога RPH-001 (производитель АО «Р-Фарм», Россия) при однократном внутривенном введении здоровым добровольцам.

Материалы и методы. Количественное определение бевацизумаба и полуколичественное определение антител к бевацизумабу в сыворотке крови здоровых добровольцев проводилось методом иммуноферментного анализа с фотометрическим детектированием. Для выполнения аналитической части исследования были валидированы две независимые методики.

Результаты и обсуждение. Методика количественного определения бевацизумаба в сыворотке крови была валидирована по следующим валидационным параметрам: селективность и специфичность, калибровочная кривая, чувствительность, точность и прецизионность, минимально необходимое разведение, возможность разведения образцов и стабильность. Методика полуколичественного определения антител к бевацизумабу в сыворотке крови была валидирована по следующим валидационным параметрам: предел исключения (cut-point) с расчетом фактора нормализации, селективность, чувствительность, прецизионность, толерантность к лекарственному препарату, тест на разведение, эффект матрицы (при выраженном гемолизе) и стабильность. Валидированные методики были применены на практике для проведения аналитической части исследования фармакокинетики и иммуногенности препаратов бевацизумаба.

Заключение. По результатам фармакокинетического анализа тестовый и референтный препарат были признаны биоэквивалентными. Анализ иммуногенности не выявил антител к бевацизумабу ни у одного из добровольцев.

1. WHO fact sheet «Cancer». 12.09.2018. Available at: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer.

2. Имянитов Е. Н. Общие представления о таргетной терапии. Практическая онкология. 2010; 11(3): 123–130.

3. Феоктистова П. С., Загинайко А. В., Симанович Е. Э., Жаркова О. В., Миронова Е. Б., Карасева В. В., Хайленко В.А. Таргетная терапия метастатического колоректального рака. Онкология. Журнал им. П. А. Герцена. 2013; 2(3): 31–35.

4. Drug Bank: bevacizumab. Accession Number: DB00112. Available at: https://www.drugbank.ca/drugs/DB00112.

5. Государственный реестр лекарственных средств. Available at: https://grls.rosminzdrav.ru/CIPermissionMini.aspx?CIStatementGUID=f33b36db-9d61-43bf-aaafab6ff4697ff9&CIPermGUID=A0624183-5D1D-4E5C-9704-CDBF9EB6D3D7.

6. Руководство по экспертизе лекарственных средств / Под. ред. проф. А. Н. Миронова. Том I. – М.: Гриф и К. 2013: 328.

7. Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств Евразийского экономического союза. 2016.

8. FDA Guidance for Industry Immunogenicity Testing of Therapeutic Protein Products – Developing and Validating Assays for Anti-Drug Antibody Detection. 2019; 1.

9. Shankar G., Devanarayan V., Amaravadi L., Barrett Y. C., Bowsher R., Finco-Kent D., Fiscella M., Gorovits B., Kirschner S., Moxness M., Parish T., Quarmby V., Smith H., Smith W., Zuckerman L. A., Koren E. Recommendations for the validation of immunoassays used for detection of host antibodies against biotechnology products. J Pharm Biomed Anal. 2008; 48(5): 1267–81.

10. Genentech Inc. Avastin® (bevacizumab) prescribing information. 2004 (last update 06. 2019). Available at: https://www.gene.com/download/pdf/avastin_prescribing.pdf.