Введение. Артериальная гипертензия является наиболее распространенным неинфекционным заболеванием в мире. Новые клинические рекомендации по диагностике и ведению пациентов с артериальной гипертензией рассматривают вопрос назначения комбинированной терапии и отдают предпочтение фиксированным комбинациям препаратов в одной таблетке. Изучение фармакокинетики лекарственных веществ и учет их фармакокинетических параметров на сегодняшний день является необходимым этапом в комплексе работ, как при создании новых оригинальных лекарственных средств, так и при применении известных дженерических препаратов, и связано это прежде всего с получением объективных характеристик всех процессов, которые происходят в организме животного (человека) с препаратом. Фармакокинетику оценивают в отдельных исследованиях или как часть исследований эффективности, безопасности и переносимости.

Цель. Исследование высвобождения лерканидипина из двухслойных таблеток, содержащих две фармацевтические субстанции (рамиприл и лерканидипин), в среде растворения, используемой для контроля качества in vitro и высвобождения in vivo, при пероральном введении препарата кроликам.

Материалы и методы. Проведены исследования по высвобождению лерканидипина из комбинированного лекарственного препарата in vitro и in vivo. В качестве тест-системы были использованы лабораторные кролики породы советская шиншилла. Определены фармакокинетические параметры.

Результаты и обсуждение. Построен график высвобождения лерканидипина из комбинированного лекарственного препарата и выявлена зависимость концентрации данного вещества в плазме крови кроликов от времени. Рассчитаны фармакокинетические параметры. Исследование высвобождения in vivo показывает, что фармакокинетика лерканидипина соответствует данным литературы.

Заключение. Испытуемый препарат обладает всеми достоинствами рациональной фиксированной комбинации антигипертензивных средств и упрощает терапию, соответствует требованиям новейших клинических рекомендаций.

Введение. Орех черный (Juglans nigra L.) – вид деревьев из рода орех (Juglans) семейства ореховые (Juglandaceae), естественный ареал обитания которого – Северная Америка (США и Канада). Лекарственные препараты из растений рода орех представлены на российском фармацевтическом рынке крайне ограниченно. В Государственный реестр лекарственных средств входит экстракт незрелых плодов родственного вида – ореха грецкого (Juglans regia L.) «Югланекс» (производство России) и комплексный препарат «Тонзилгон» (производство Германии). В реестр Роспотребнадзора включен ряд биологически активных добавок к пище из сырья ореха черного, являющихся дополнительным источником фенольных соединений (дубильных веществ и флавоноидов). Цель работы – изучение и систематизация современных сведений по химическому составу лекарственного растительного сырья ореха черного и фармакологическим свойствам его основных биологически активных соединений.

Текст. В этномедицине коренного населения Северной Америки все части ореха черного используются аналогично ореху грецкому в Азии и ореху маньчжурскому на Дальнем Востоке – для лечения укусов змей, лихорадки, расстройства желудочно-кишечного тракта.

Химический состав лекарственного растительного сырья ореха черного в качественном отношении схож с орехом грецким. Плоды, кора и листья ореха черного содержат богатый полифенольный комплекс (нафтохиноны, в частности юглон и его производные, дубильные вещества, флавоноиды, фенолокислоты), витамины, эфирное масло, органические кислоты. Однако в сырье ореха черного содержание биологически активных веществ более высокое, особенно в отношении полифенольных соединений.

В научной литературе описаны результаты экспериментов на животных, подтверждающие антиоксидантное, антимикробное, противогрибковое, противовирусное, антипаразитарное, гипогликемическое, спазмолитическое, а также противоопухолевое в отношении некоторых клеточных линий действие.

Заключение. В результате изучения литературы и систематизации современных сведений по химическому составу лекарственного растительного сырья ореха черного и фармакологическим свойствам его основных биологически активных соединений установлено, что фармакологические свойства связаны с наличием фенольного комплекса, однако требуется более глубокое изучение химического состава. В доклинических испытаниях суммарные извлечения из лекарственного растительного сырья ореха черного и выделенные индивидуальные соединения проявляют преимущественно антимикробное, противогрибковое, антиоксидантное, противовирусное, гипотензивное, иммуномодулирующее, противоопухолевое и спазмолитическое действие.

Введение. В настоящее время из-за появления новых антибиотиков широкого спектра действия и синтетических химиотерапевтических средств использование препаратов нитрофуранового ряда существенно снизилось. При этом они сохраняют значение для лечения неосложненных инфекций мочевыводящих путей и кишечных инфекций, а также в качестве местных антисептиков. Однако низкая растворимость в воде, возможность возникновения нежелательных реакций, а также отсутствие пролонгированного действия значительно ограничивают их использование. Известно, что включение биологически активных веществ в молекулу полисахарида позволяет совершенствовать уже известные лекарственные препараты, при этом изменяя их свойства. Так, при введении 5-нитрофуранового цикла в нативную альгиновую кислоту и некоторые её производные привело к появлению антифунгальной активности и улучшению растворимости. Однако сведения об антимикробной активности N-арилиден(алкалиден)гидразидов карбоксиметилальгиновой кислоты в литературе практически отсутствуют.

Цель. Синтез и изучение антимикробной активности N-арилиден(алкалиден)гидразидов карбоксиметилальгиновой кислоты при различном содержании биологически активного фрагмента.

Материалы и методы. Для доказательства строения синтезированных веществ были использованы ИК- и УФ-спектроскопия, антимикробная активность была анализирована методом двукратных серийных разведений на тест-культурах Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Candida albicans.

Результаты и обсуждение. При введении 5-нитрофурфурола и β-(5-нитро-2-фурил)-акролеина в молекулу карбоксиметилальгиновой кислоты были получены образцы с антимикробной активностью, чей спектр действия отличается от фурацилина. Так, в полимерном ацилгидразоне β-(5-нитро-2-фурил)-акролеина обнаружено высокое противогрибковое действие в отношении C. аlbicans, фунгистатическое и фунгицидное действие достигает 1,8 и 3,6 мкг/мл, соответственно.

Заключение. Синтезированные образцы полимерных ацилгидразонов 5-нитрофурфурола и β-(5-нитро-2-фурил)-акролеина обладают антимикробным действием, и в отличие от фурацилина (препарат сравнения) хорошо растворимы в воде и не оказывают раздражающего действия на кожу и слизистые. Выявлено содержание 5-нитрофуранового фрагмента, при котором достигается максимальная антимикробная активность.

Введение. Согласно данным литературы, современные технологии, в частности экстракция в ультразвуковом поле, позволяют получать концентраты биологически активных веществ (БАВ) практически с полным сохранением химического состава, присущего природному сырью, и высоким выходом экстрактивных веществ. А возможность при этом регулировать в ходе технологического процесса концентрацию извлекаемых действующих веществ открывает перспективы использования природных компонентов в качестве основной фармацевтической субстанции.

Цель. Целью настоящего исследования явился выбор оптимального метода экстрагирования для получения извлечений с высоким содержанием БАВ из семян пажитника сенного.

Материалы и методы. Экстракты получали при температуре 60±2 °С методом динамической мацерации. Ультразвуковую экстракцию проводили с помощью ультразвуковой установки И100-6/4. В качестве экстрагентов в обоих случаях была использована вода очищенная и растворы этанола в различной концентрации от 40 до 90%. Соотношение сырье:экстрагент составляло 1:10 (по массе). Навеску растительного сырья (10 г) помещали в стакан и заливали 100 см³ экстрагента. Далее осуществляли мацерацию или обработку ультразвуком. Мацерацию проводили при перемешивании на магнитной мешалке, скорость вращения 100 об/мин. Экстрагирование осуществляли при температуре 55–60 °С в течение 5 час. Ультразвуковое воздействие на твердое растительное сырье проводили с интенсивностью в диапазоне от 17 до 22 кГц в течение 30–60 мин.

Результаты и обсуждение. Проведенные исследования позволили определить количество экстрактивных веществ в семенах пажитника сенного и выбрать наиболее перспективный метод экстрагирования для получения извлечений с высоким содержанием БАВ. Сравнение динамической мацерации и ультразвуковой экстракции показало, что метод ультразвуковой экстракции при частоте колебаний 22 кГц является более перспективным. За 1 час экстракции удалось достичь истощения сырья. Установлено, что содержание экстрагируемых веществ прямо пропорционально зависит от продолжительности обработки и частоты ультразвуковых волн. Коэффициент корреляции составил 0,78. Однако ультразвуковая экстракция при воздействии в течение 60 мин позволяет получить большее количество экстрактивных веществ по сравнению с динамической мацерацией. Для достижения такого же уровня экстрактивных веществ методом динамической мацерации сырье необходимо обрабатывать в течение 5 час.

Заключение. Для получения извлечений из семян пажитника сенного оптимальным методом экстрагирования является ультразвуковая экстракция при частоте 22 кГц и времени экстракции 60 мин.

Введение. В статье представлены данные по разработке и реализации способа измерения влажности сыпучего материала при его пневмотранспортировании в фармацевтическом производстве. Способ измерения влажности теоретически основан на физическом эффекте Поккельса. Приведен анализ существующих на данный момент фармакопейных методов контроля количественного содержания воды и методов внутрипроизводственного контроля процесса сушки. Разработка новых методов и технических средств, обеспечивающих необходимое быстродействие и точность измерения влажности является актуальной задачей, особенно в фармацевтической промышленности для контроля остаточной влажности исходных веществ, промежуточных продуктов в процессе их производства и готовой продукции.

Текст. Анализ теоретических предпосылок проведенных авторами работ по способу и техническим системам измерения массы сыпучих диэлектрических материалов при их пневмотранспортировании показывает возможность измерения влажности сыпучего диэлектрического материала, перемещаемого воздухом по трубопроводу, новым бесконтактным способом. Предлагаемый способ базируется на одном измеряемом параметре – интенсивности световой волны, проходящей через ячейку Поккельса. Представлена структурная схема разработанной авторами системы автоматизированного измерения влажности сыпучих диэлектрических материалов с электрооптической ячейкой Поккельса. В статье приведено описание способа измерения влажности, основанного на эффекте Поккельса, для сыпучего материала при его пневмотранспортировании.

Заключение. Предлагаемый способ измерения влажности является бесконтактным, просто технически реализуемым, обладает повышенным быстродействием и точностью измерений, поскольку базируется на эффекте Поккельса. Способ является универсальным для определения влажности сыпучих диэлектрических материалов в процессе их пневмотранспортирования. Вышеперечисленные преимущества данного способа позволяют предположить возможность его успешного применения в фармацевтическом производстве.

Введение. Для разработки состава лекарственных препаратов в настоящее время рекомендуется применять современный подход – качество через разработку (quality by design). Одним из методов внедрения данного подхода является использование современного статистического программного обеспечения.

Цель. Целью работы была разработка состава и технологии таблеток с применением программы Minitab (ver. 18), Minitab LLC, США и концепции «quality by design».

Материалы и методы. Для исследования использовалась программа Minitab 18. В программе разрабатывался план эксперимента и проводилась оценка полученных на основании его моделей с помощью методов математической статистики.

Результаты и обсуждение. Проведена разработка состава и технологии таблеток на примере шипучих таблеток с сухим экстрактом растительного происхождения методом прямого прессования с применением концепции «quality by design». Предложены алгоритмы действий по использованию программного пакета Minitab для целей фармацевтической разработки. Построен план эксперимента и сгенерированы модели зависимости показателей качества от состава и технологических параметров [основных критических атрибутов качества (CQA) от критических параметров процесса (CPP)]. Полученные модели проанализированы с помощью статистических инструментов.

Введение. К перспективным технологиям, с помощью которых можно получать экстракты с высоким содержанием БАВ относятся ультразвуковая, виброкавитационная и сверхкритическая флюидная СО₂ экстракции. Растительные экстракты с высоким содержанием биологически активных веществ не оказывают вредного воздействия на организм человека, легко включаются в обменные процессы и практически не имеют побочных эффектов, кроме этого они безопасны для окружающей среды, поэтому представляют особый интерес для фармацевтической и пищевой промышленности Данные технологии сегодня широко применяют при производстве галеновых препаратов, для получения различных экстрактов и масел в косметологии, а также в производстве природных красителей и отдушек и т.д.

Цель. выбор оптимального метода экстрагирования для получения извлечений с высоким содержанием БАВ из семян пажитника сенного.

 Материалы и методы. Получение виброкавитационного экстракта проводили на экспериментальной виброкавитационной установке, изготовленной на кафедре процессов и аппаратов Санкт-Петербургского государственного Технологического института Экстракты получали при температуре 60±2 ºС. Частота оборотов гомогенизатора варьировалась от 1000 до 5000 об/мин.

Ультразвуковую экстракцию проводили с помощью ультразвуковой установки И100-6/4 Ультразвуковое воздействие на твердое растительное сырье проводили с интенсивностью 22 кГц в течение 60 мин. Время экстрагирования в виброкавитационном экстракторе-гомогенизаторе изучали для подбора оптимальных значений. Сверхкритическую флюидную СО₂ экстракцию проводили в двух вариантах с использованием

соэкстрагента (96% этанола в соотношении диоксид углерода: этанол 9:1) и без него. Экстрагирование проводили на сверхкритической флюидной экстракционной системе с сосудом 1 л SFE1000-2-BASE с комплектом для модернизации системы SFE1000-2-BASE до системы SFE1000M1-2-FMC50 (Waters, USA). Скорость потока экстрагента составляла 60 г/мин. Экстракцию проводили в течение одного часа и давлении 200, 300 и 400 бар. Экстракцию проводили трижды. В полученных извлечениях определяли сумму экстрактивных веществ согласно ОФС.1.5.3.0006.15 «Определение содержания экстрактивных веществ в лекарственном растительном сырье и лекарственных растительных препаратах». Количественное определение сапонинового комплекса семян пажитника сенного проводили на хроматографе Agilent QTOF-6530 с двумя источниками ионизации ESI и APCI согласно методике Гравель и др. [9]

Результаты и обсуждение. Проведенные исследования позволили определить количество экстрактивных веществ в семенах пажитника сенного и выбрать наиболее перспективный метод экстрагирования для получения извлечений с высоким содержанием БАВ. 

Заключение. В результате наших исследований было установлено, что наиболее перспективным методом экстрагирования для получения извлечений из семян пажитника сенного является виброкавитационная экстракция при частоте оборотов гомогенизатора 5000 об/мин и времени экстрагирования 60 мин.

Введение. Антисептик-стимулятор Дорогова 3 фракции (АСД-3) представляет собой многокомпонентную субстанцию, получаемую путём термической переработки мясокостной массы крупного рогатого скота, которая содержит в своём составе более 120 веществ, в том числе биологически активных. В числе компонентов, содержащихся в достаточной для количественного анализа мере в составе АСД-3, наибольшие концентрации отмечены для пиррола, фенола, крезола и его производных, и индола. Несмотря на то, что антисептик-стимулятор Дорогова 3 фракции был получен более полувека назад, до настоящего времени сведения о фармакокинетике компонентов препарата отсутствуют. Одним из предпочтительных веществ для исследования ФК является фенол, поскольку он является субстанцией и применяется в фармацевтической технологии при изготовлении лекарственных средств.

Цель. Изучение некоторых параметров фармакокинетики фенола как компонента препарата, содержащего антисептик-стимулятор Дорогова 3 фракции в дозировке 0,5 г/кг, при однократном применении в сыворотке крови 84 крыс-самок массой тела 100–120 г.

Материалы и методы. Первой группе животных вводили внутрибрюшинно водную эмульсию, а второй – накожно наносили цинковую пасту, содержащие 5% АСД-3. После введения эмульсии или аппликации пасты животных выводили из эксперимента через 0,25; 0,5; 1; 1,5; 2; 6 и 8 часов с дальнейшим забором крови из брюшной аорты в центрифужные пробирки. Исследование проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Результаты и обсуждения. Константа скорости элиминации при внутрибрюшинном введении равняется 0,0968 ч^-1, а при накожном нанесении препарата – 0,0581 ч^-1. Период полувыведения фенола в первом случае равняется 7,2 ч, а во втором случае – 11,9 ч, а его относительная биодоступность из пасты, содержащей 5% АСД 3 фракции составляет 14,38% от 5% эмульсии, введённой в организм крыс внутрибрюшинно.

Заключение. Накожное нанесение препарата, содержащего 5% АСД 3 фракции, обеспечивает в 10 раз меньшее содержание фенола в крови в сравнении с внутрибрюшинным введением. Через 15 минут после накожного нанесения компоненты препарата начинают обнаруживаться в сыворотке крови, достигая своей максимальной концентрации через 1,5–2 часа, в дальнейшем постепенно снижаясь.

Введение. Неcмoтpя на наличие шиpoкoгo выбopа лекаpcтвенных пpепаpатoв (ЛП), пpи лечении каpиеcа c иcпoльзoванием тpадициoнных метoдoв эффективнocть егo лечения cocтавляет 62,5–75,4%. В результате комплекса научно-экспериментальных исследований, проведенных на кафедре фармацевтической технологии ПГФА совместно с кафедрой стоматологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ПГМУ им. Е. А. Вагнера, предложен медикаментозный способ лечения среднего и глубокого кариеса реминерализующим гелем и пленками. В ходе подготовки нормативной документации на пленки для лечения кариеса дентина проведена валидация метoдик, пpедназначенных для кoнтpoля качеcтва действующих веществ.

Цель. Валидация метoдик иcпытания на пoдлиннocть и кoличеcтвенного oпpеделения действующих веществ в пленках для лечения каpиеcа дентина.

Материалы и методы. Для достижения поставленной цели использовали активные фармацевтические субстанции фармакопейного качества. Пpи pазpабoтке метoдик иcпытания на пoдлиннocть за ocнoву взяты методики с характерными реакциями на катионы и анионы. Для кoличеcтвеннoгo oпpеделения кальция хлорида использован oбpатный кoмплекcoнoметpичеcкий метoд, для калия фocфата двузамещеннoгo и натрия фторида фoтoэлектpoкoлopиметpичеcкий метoд, для хлоргексидина биглюконата cпектpoфoтoметpичеcкий метoд. Объектами исследования являлись пять серийных образцов пленок.

Результаты и обсуждение. На ocнoвании пpoведеннoгo иccледoвания выбpаны метoдики испытания на пoдлиннocть, кoтopые хаpактеpизуютcя oтpицательным аналитичеcким cигналoм на мoдельных cмеcях, cвoбoдных oт oпpеделяемoгo кoмпoнента, и плацебo, и пoлoжительным аналитичеcким cигналoм на мoдельных cмеcях pазличнoгo cocтава, coдеpжащих oпpеделяемый кoмпoнент. Изучены валидационные характеристики методик количественного определения действующих веществ в пленках для лечения кариеса дентина, которые могут быть использованы для включения в нормативную документацию на разработанные пленки.

Заключение. По результатам валидации установлено, что методики являются специфичными как для испытания на подлинность, так и количественного определения действующих веществ в пленках, характеризуются точностью и повторяемостью, линейной зависимостью в аналитической области ±30% по отношению к заявленному содержанию действующих веществ в пленках, что позволяет использовать их для достоверной оценки качества.

Введение. Проведение исследования иммуногенности терапевтических белков, таких как аналоги человеческого инсулина, является одним из актуальных и востребованных направлений в медицине и фармацевтике. Определение возможности выработки нейтрализующих антител к инсулину, уменьшающих терапевтических эффект принимаемого препарата у пациентов, является важным этапом для понимания фармакологического профиля лекарственного препарата. Применение клеточных методов анализа на антитела позволяет проводить определение нейтрализующих антител к инсулину.

Цель. Адаптация и валидация методики оценки иммуногенности инсулина в плазме крови человека.

Материалы и методы. В основе метода лежит использование клеточной линии iLiteTM Insulin Assay Ready Cells [1], в геном которой встроен репортёрный ген люциферазы светлячка (Firefly) под контролем инсулинозависимого промотора. При увеличении концентрации инсулина экспрессия люциферазы светлячка (Firefly) увеличивается, что позволяет использовать данную клеточную линию для оценки количества нейтрализующих инсулин антител. Для нормализации по количеству клеток и учёта влияния матричного эффекта исследуемых образцов используется второй репортёрный ген люциферазы Renilla, который экспрессируется под контролем конститутивного промотора. Активность обеих люцифераз измеряли с помощью набора реагентов DualGlo Luciferase Assay System (Promega) [2].

Результаты и обсуждения. Были установлены оптимальные концентрация инсулина и степень разбавления плазмы/сыворотки для определения нейтрализующих антител к инсулину. Показана долгосрочная стабильность нейтрализующих антител к инсулину в плазме крови человека более 3-х месяцев. Описанная методика были применена при сравнительном исследовании безопасности и иммуногенности аналогов инсулина (Гларгин).

Заключение. Разработана и валидирована методика определения антител к инсулину в K₂EDTA плазме крови человека с помощью тестсистемы на основе клеточной линии iLiteTM Insulin Assay Ready Cells; в основе метода лежит оценка связывания альфа цепи инсулина с высокоаффинным гетеродимерным рецептором CD220.

Введение. Бусерелин, синтетический аналог гонадотропин-рилизинг гормона, используется в лечении таких гормонально-зависимых опухолей, как рак предстательной железы и рак молочной железы. На основании опубликованных научных трудов основным аналитическим методом количественного определения бусерелина в биологической жидкости является высокоэффективная жидкостная хроматография с флюориметрическим детектированием с использованием в качестве пробоподготовки осаждение белков 10% раствором трихлоруксусной кислоты, который имеет ряд ограничений, связанных с низкой чувствительностью (на уровне мкг/мл). Таким образом, предпочтение в выборе метода количественного определения пептидной молекулы в биологических жидкостях отдавалось высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией, обладающей большей точностью и специфичностью. Основным методом пробоподготовки для аналогов гонадотропин-рилизинг гормона является твердофазная экстракция. В качестве альтернативы был выбран метод осаждение белков, как менее трудоемкий и более простой в исполнении.

Цель. Цель исследования заключалась в разработке и валидации методики количественного определения бусерелина в плазме крови животных (мини-свиней) методом высокоэффективной жидкостной хроматографией с тандемной масс-спектрометрией для проведения фармакокинетических исследований.

Материалы и методы. Количественное определение бусерелина в плазме крови проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографией с тандемной масс-спектрометрией. Осаждение белков метанолом в соотношении 1:2 использовали в качестве метода пробоподготовки биологической жидкости.

Результаты и обсуждения. Разработанная биоаналитическая методика была валидирована по таким валидационным параметрам, как селективность, линейность, эффект матрицы, правильность (внутри цикла и между циклами), прецизионность (внутри цикла и между циклами), нижний предел количественного определения, перенос пробы и стабильность.

Заключение. Разработана и валидирована методика количественного определения бусерелина в плазме крови методом ВЭЖХ-МС/МС. Аналитический диапазон методики составил 1,0–20 нг/мл. Разработанная методика может быть использована для количественного определения бусерелина в плазме крови с целью исследования фармакокинетики.

Введение. В статье показана значимость пробоподготовки для определения концентрации тяжелых металлов в биологических объектах методом атомно – эмиссинной спектроскопии микроволновой плазмой. Проведен сравнительный анализ результатов определения тяжелых металлов Fe, Zn, Rb, Cu, Ni, Al, Mn разными способами прободготовки: с помощью твердофазной экстракции и микроволнового разложения. 

Цель. Целью настоящей работы являлось сравнение методов и условий пробоподготовки биологических проб для определения содержания тяжелых металлов методом атомно-эмиссионной спектрометрии микроволновой плазмы (МП-АЭС).

Материалы и методы. Объектом исследования для определения содержания тяжелых металлов являлась печень золотистых хомяков обоего пола массой 60–145 г вида Golden Syrian SPF категории, полученных из университета Федерального государственного научного учреждения «Федеральный исследовательский Центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской Академии наук» (г. Новосибирск). Количественное определение тяжелых металлов в биологических пробах проводили на атомно-эмиссионном спектрометре с микроволновой плазмой Agilent 4100 (Agilent Technologies, США).

Результаты и обсуждение. Сравнение содержания элементов в пробе, с использованием исследуемых пробоподготовок показало, что максимальное извлечение тяжелых металлов из биологических проб достигается в случае применения метода микроволнового разложения. Наиболее полное извлечение тяжелых металлов из биологических проб достигается при экстрагирование в течение 30 минут.

Заключение. Показано, что более высокие результаты регистрируются при использовании метода микроволнового разложения. Этот метод обеспечивает максимальное извлечение металлов, является наиболее точным, экспрессным и менее трудоемким, по сравнению с другими рассматриваемыми методами и подходит для определения большинства тяжелых металлов.

Введение. Бевацизумаб – биотехнологический лекарственный препарат, представляющий собой моноклональные IgG1 антитела, которые связываются и ингибируют активность фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Бевацизумаб входит в состав таргетной терапии разных солидных опухолей и рекомендован к применению как в качестве монотерапии, так и в составе комплексной химиотерапии. Было проведено клиническое исследование I фазы для оценки фармакокинетики и иммуногенности препаратов бевацизумаба. В исследование были включены 80 здоровых мужчин-добровольцев.

Цель. Сравнительная оценка фармакокинетики и иммуногенности (безопасности) оригинального биотехнологического лекарственного препарата Авастин® (производитель: Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария) и препарата-биоаналога RPH-001 (производитель АО «Р-Фарм», Россия) при однократном внутривенном введении здоровым добровольцам.

Материалы и методы. Количественное определение бевацизумаба и полуколичественное определение антител к бевацизумабу в сыворотке крови здоровых добровольцев проводилось методом иммуноферментного анализа с фотометрическим детектированием. Для выполнения аналитической части исследования были валидированы две независимые методики.

Результаты и обсуждение. Методика количественного определения бевацизумаба в сыворотке крови была валидирована по следующим валидационным параметрам: селективность и специфичность, калибровочная кривая, чувствительность, точность и прецизионность, минимально необходимое разведение, возможность разведения образцов и стабильность. Методика полуколичественного определения антител к бевацизумабу в сыворотке крови была валидирована по следующим валидационным параметрам: предел исключения (cut-point) с расчетом фактора нормализации, селективность, чувствительность, прецизионность, толерантность к лекарственному препарату, тест на разведение, эффект матрицы (при выраженном гемолизе) и стабильность. Валидированные методики были применены на практике для проведения аналитической части исследования фармакокинетики и иммуногенности препаратов бевацизумаба.

Заключение. По результатам фармакокинетического анализа тестовый и референтный препарат были признаны биоэквивалентными. Анализ иммуногенности не выявил антител к бевацизумабу ни у одного из добровольцев.

Введение. Телмисартан – современное антигипертензивное лекарственное средство, из группы антагонистов рецепторов ангиотензина II, которое, в последнее время, является целью разработки и регистрации воспроизведенных лекарственных препаратов. Фармацевтическая разработка воспроизведенных препаратов телмисартана и их изучение в исследованиях биоэквивалентности осложняется многими факторами, влияющими на результаты сравнения с референтным препаратом. Поэтому актуальным является изучение данных факторов для правильного планирования исследований и оценки их результатов воспроизведенных препаратов телмисартана.

Цель. Целью исследования является выявления ключевых факторов, которые следует учитывать при планировании и оценки исследований биоэквивалентности воспроизведённых препаратов телмисартана.

Материалы и методы. Для выявления ключевых факторов, влияющих на планирование и оценку исследований воспроизведённых препаратов телмисартана провели ретроспективный анализ результатов семи исследований телмисартана. Рассчитали фармакокинетические параметры C_max, AUC_0-t, t_max, их усредненные значения; значения внутрииндивидуальной вариабельности для каждого исследования и взвешенные средние полученных коэффициентов внутрииндивидуальной вариабельности.

Результаты и обсуждение. Результаты исследования продемонстрировали, что препараты телмисартана являются высоковариабельными, в фармакокинетике телмисартана имеются половые различия. Согласно усредненным значениям концентраций и фармакокинетическим профилям телмисартана определены: область максимальной экспозиции телмисартана, длительность и график отбора проб крови, для получения оптимального фармакокинетического профиля. Наиболее оптимальный метод определения телмисартана – ВЭЖХ МС/МС с НПКО в диапазоне 0,5–3 нг/мл. Рассчитана верхняя граница 90% доверительного интервала для взвешенного среднего коэффициентов внутрииндивидуальной вариабельности полученных в рассмотренных исследований.

Заключение. Разработаны рекомендации к планированию и оценке исследований биоэквивалентности воспроизведенных препаратов телмисартана. Следует планировать исследования биоэквивалентности с повторным дизайном в трех или четырех периодах, с двумя перекрестами, с двумя последовательностями приема препаратов. Для оценки фармакокинетики телмисартана следует использовать приведенные в статье данные о его экспозиции. При определении размера выборки следует ориентироваться на верхнюю границу доверительного интервала усредненных значений коэффициента внутрииндивидуальной вариабельности C_max телмисартана (45%). Оценку результатов следует проводить с учетом возможности масштабирования границ биоэквивалентности для параметра C_max. Граница биоэквивалентности для параметра AUC_0-t  должна оставаться в диапазоне 80,00–125,00%, как и отношение геометрических средних для обоих параметров.