Планирование и оценка исследований биоэквивалентности воспроизведенных препаратов телмисартана

Введение. Телмисартан – современное антигипертензивное лекарственное средство, из группы антагонистов рецепторов ангиотензина II, которое, в последнее время, является целью разработки и регистрации воспроизведенных лекарственных препаратов. Фармацевтическая разработка воспроизведенных препаратов телмисартана и их изучение в исследованиях биоэквивалентности осложняется многими факторами, влияющими на результаты сравнения с референтным препаратом. Поэтому актуальным является изучение данных факторов для правильного планирования исследований и оценки их результатов воспроизведенных препаратов телмисартана.

Цель. Целью исследования является выявления ключевых факторов, которые следует учитывать при планировании и оценки исследований биоэквивалентности воспроизведённых препаратов телмисартана.

Материалы и методы. Для выявления ключевых факторов, влияющих на планирование и оценку исследований воспроизведённых препаратов телмисартана провели ретроспективный анализ результатов семи исследований телмисартана. Рассчитали фармакокинетические параметры C_max, AUC_0-t, t_max, их усредненные значения; значения внутрииндивидуальной вариабельности для каждого исследования и взвешенные средние полученных коэффициентов внутрииндивидуальной вариабельности.

Результаты и обсуждение. Результаты исследования продемонстрировали, что препараты телмисартана являются высоковариабельными, в фармакокинетике телмисартана имеются половые различия. Согласно усредненным значениям концентраций и фармакокинетическим профилям телмисартана определены: область максимальной экспозиции телмисартана, длительность и график отбора проб крови, для получения оптимального фармакокинетического профиля. Наиболее оптимальный метод определения телмисартана – ВЭЖХ МС/МС с НПКО в диапазоне 0,5–3 нг/мл. Рассчитана верхняя граница 90% доверительного интервала для взвешенного среднего коэффициентов внутрииндивидуальной вариабельности полученных в рассмотренных исследований.

Заключение. Разработаны рекомендации к планированию и оценке исследований биоэквивалентности воспроизведенных препаратов телмисартана. Следует планировать исследования биоэквивалентности с повторным дизайном в трех или четырех периодах, с двумя перекрестами, с двумя последовательностями приема препаратов. Для оценки фармакокинетики телмисартана следует использовать приведенные в статье данные о его экспозиции. При определении размера выборки следует ориентироваться на верхнюю границу доверительного интервала усредненных значений коэффициента внутрииндивидуальной вариабельности C_max телмисартана (45%). Оценку результатов следует проводить с учетом возможности масштабирования границ биоэквивалентности для параметра C_max. Граница биоэквивалентности для параметра AUC_0-t  должна оставаться в диапазоне 80,00–125,00%, как и отношение геометрических средних для обоих параметров.

1. Максимов М. Л., Дралова О. В. Блокатор рецепторов ангиотензина телмисартан: эффективность, безопасность и актуальность клинического применения. Системные гипертензии. 2017; 14(1): 51–57.

2. Borbás E., Nagy Z. K., Nagy B., Balogh A., Farkas B., Tsinman O., Tsinman K., Sinkó B. The effect of formulation additives on in vitro dissolution-absorption profile and in vivo bioavailability of telmisartan from brand and generic formulations. Eur J Pharm Sci. 2018; 114: 310– 317. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2017.12.029.

3. Pathak S. M., Aggarwal D., Venkateswarlu V. Establishment of in vitro – in vivo equivalence of highly variable drugs – a generic product development perspective. Pharmaceutical Development and Technology. 2014; 19: 4, 401–410. https://doi.org/10.3109/10837450.2013.788513.

4. Chung I., Oh J., Lee S., Jang I .J., Lee Y., Chung J. Y. Retraction and Republication: A post hoc analysis of intra-subject coefficients of variation in pharmacokinetic measures to calculate optimal sample sizes for bioequivalence studies. Transl Clin Pharmacol. 2018; 26(1): 48–48. https://doi.org/10.12793/tcp.2018.26.1.48.

5. Яичков И. И., Ромодановский Д. П., Шитов Л. Н. Возможные причины получения неэквивалентных результатов исследований сравнительной фармакокинетики. Медицинская этика. 2018; 2: 48–57.

6. Ibarra M., Va´zquez M., Fagiolino P. Sex Effect on Average Bioequivalence. Clin Ther. 2017; 39: 23–33. http://dx.doi.org/10.1016/j.clinthera.2016.11.024.

7. ГОСТ Р 57679-2017. Лекарственные средства для медицинского применения. Исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов. Введ. 2017-09-19. – М.: Стандартинформ. 2017: 30.

8. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 85 «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза». Available at: https://docs.eaeunion.org/ria/ru-ru/0121136/ria_30062015_att.pdf (дата обращения 04.04.2019).